Рубрика: Научная деятельность

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ	(19) RU (11) 2 703 458  (13) C1
	(51) МПК A61K 39/395 (2006.01)  A61K 31/56 (2006.01)  A61P 37/00 (2006.01)  G01N 33/50 (2006.01)  C12Q 1/6827 (2018.01)    (52) СПК A61K 39/395 (2019.05)  A61K 31/56 (2019.05)  A61P 37/00 (2019.05)  G01N 33/50 (2019.05)  C12Q 1/6827 (2019.05)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 

Статус: Пошлина:

действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021) учтена за 4 год с 14.07.2021 по 13.07.2022

(21)(22) Заявка: 2018126148, 13.07.2018  (24) Дата начала отсчета срока действия патента: 13.07.2018  Дата регистрации: 17.10.2019  Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 13.07.2018  (45) Опубликовано: 17.10.2019 Бюл. № 29  (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: LOCHOWICZ A.J. et al. Clinical Applications of Platelet Antibody and Antigen Testing. Laboratory Medicine. November 2011: 42(11): 687-692. RU 2285541 C2, 20.10.2006. КУЗЬМИЧ Е.А. Современные методы лечения иммунной тромбоцитопении. Медицинские новости. 2014. N3 (234): 11-14. ЗОТОВА И.И. и др. Аллельный полиморфизм гена GPIIB как фактор, ассоциированный с вероятностью развития иммунной тромбоцитопении и тяжестью геморрагического синдрома. Онкогематология. Принята к публикации: 05.06.2018; 13(2): 93-99.  Адрес для переписки: 191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

(72) Автор(ы): Зотова Ирина Ивановна (RU), Капустин Сергей Игоревич (RU), Грицаев Сергей Васильевич (RU), Бессмельцев Станислав Семенович (RU), Чечеткин Александр Викторович (RU)  (73) Патентообладатель(и): Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) (RU)

(54) Способ лечения иммунной тромбоцитопении 

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, в частности к гематологии, и предназначено для лечения иммунной тромбоцитопении (ИТП). Проводят идентификацию аллельного полиморфизма генов гликопротеинов GpIIb T2622G и GpIa A1648G, ответственных за формирование систем НРА-3 и -5 соответственно. При выявлении гетерозиготы по гену GpIIb генотип 2622TG проводят терапию кортикостероидами. При выявлении гомозиготы по гену GpIa генотип 1648АА проводят спленэктомию или терапию агонистами рецептора тромбопоэтина. Предложенный способ позволяет оптимизировать тактику ведения больных ИТП на основании изучения генетических особенностей у отдельно взятого больного и значительно снизить экономические затраты на терапию. 3 пр.

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может использоваться в специализированных клиниках, а также в любых случаях медицинской практики, когда необходима коррекция состояний, вызванных иммунной тромбоцитопенией.

Иммунная тромбоцитопения (ИТП), известная ранее как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, является приобретенным аутоиммунным заболеванием, встречающимся у детей и взрослых, и характеризуется изолированным снижением числа тромбоцитов в периферической крови до значении ниже 100×109/л, в отсутствие других причин или заболеваний, способных вызвать тромбоцитопению. Основным проявлением ИТП является геморрагический синдром (ГС) различной степени выраженности.

Больные ИТП представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу как по характеру течения заболевания, включая степень тяжести ГС, так и по возможному ответу на терапию. Определение лечебной тактики и выбор метода терапии при ИТП базируется на индивидуальном подходе, обусловленном количеством тромбоцитов, выраженностью ГС, коморбидностью, то есть наличием нескольких хронических заболеваний, связанных между собой единым патогенетическим механизмом, образом жизни больного, осложнениями от ранее проводимого лечения, планируемыми инвазивными вмешательствами и др.

Группой международных и российских экспертов в области ИТП разработаны рекомендации по лечению [Приказ Минздрава России N 833н от 09.11.2012, зарегистрирован в Минюсте 18.02.2013 г. №27165 «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при ИТП (обострение, рецидив)»; Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. Blood, 2010, v 115, №2; Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Абдулкадыров K.M. и др. Гематология и трансфузиология, 2015, т. 60, №1].

Последовательность в назначении различных лечебных методов при ИТП определяется как линия терапии.

Традиционным методом лечения ИТП в первой линии является терапия кортикостероидами (КС), такими как преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон. Однако длительное применение КС часто вызывает развитие таких нежелательных явлений, как эрозивные поражения желудочно-кишечного тракта, синдром Иценко-Кушинга, снижение толерантности к глюкозе, депрессивные состояния и др., что в большинстве случаев ограничивает их длительное использование. Кроме того, довольно часто наблюдаются случаи неэффективности терапии первой линии.

При наличии противопоказаний к применению КС, а также в случае ургентных ситуаций (высокий риск развития кровотечений, угрожающих жизни), рекомендована терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина, однако ответ на указанную терапию, как правило, носит временный характер.

В случае неэффективности или потери ответа на терапию первой линии в качестве лечебных опций второй и более линий терапии предлагаются спленэктомия (удаление селезенки), агонисты рецептора тромбопоэтина (аТПО-р), такие как ромиплостим или элтромбопаг, и ритуксимаб.

Спленэктомия (СЭ), по статистике дающая эффект в 60% случаев, может вызывать тяжелые послеоперационные осложнения (кровотечения и тромбоз), особенно у пожилых пациентов. Удаление селезенки приводит к высокому риску развития тяжелых бактериальных инфекций определенного вида, что требует проведения профилактической вакцинации и ревакцинации. Это создает дополнительные неудобства и снижает качество жизни пациента.

Терапия аТПО-р отличается приемлемым профилем безопасности. Побочные явления, такие как головная боль, артралгии, утомляемость, обычно выражены минимально, частота их развития крайне низка, и в целом побочные явления при лечении аТПО-р не требуют ее отмены. Однако если больному назначена терапия аТПО-р, ее обычно проводят пожизненно, а стоимость аТПО-р очень высока. Так, месячный курс ромиплостима стоит ориентировочно около двухсот тысяч рублей.

Ритуксимаб в настоящее время не зарегистрирован в качестве препарата, разрешенного для лечения больных ИТП. Его использование возможно только по решению врачебной комиссии, при наличии жизненных показаний и согласия пациента.

Широко применяемые ранее препараты иммуносупрессивного действия (даназол, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин А) ввиду высокой токсичности и низкой эффективности рекомендованы только в качестве препаратов резерва терапии ИТП.

До настоящего времени выбор определенного вида терапии происходит эмпирически. Четких прогностических маркеров течения ИТП, ответа на терапию и исходов заболевания не выявлено. Непредсказуемость ответа на терапию, несовершенство традиционных методов лечения ИТП в связи с высокой частотой развития побочных явлений, а также высокая стоимость современных препаратов (например, аТПО-р), диктуют необходимость поиска выбора оптимального метода лечения.

На сегодняшний день предпринимаются попытки изучения ассоциации некоторых генетических вариантов с риском возникновения ИТП, а также с чувствительностью и/или резистентностью к отдельным видам терапии [Zhou Н., Yang J., Liu L. et al. The polymorphisms of tumor necrosis factor-induced protein 3 gene may contribute to the susceptibility of chronic primary immune thrombocytopenia in Chinese population. Platelets 2016; 27(1):26-31; Despotovic J. M, Polfus L.M., Flanagan J.M. et al. Genes influencing the development and severity of chronic ITP identified through whole exome sequencing. Blood 2015; 126:73; Pehlivan M., Okan V., Sever T. et al. Investigation of TNF-alpha, TGF-beta 1, IL-10, IL-6, IFN-gamma, MBL, GPIA, and IL1A genepolymorphisms in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Platelets 2011; 22(8):588-95; Xuan M., Li H., Fu R. et al. Association of ABCB1 gene polymorphisms and haplotypes with therapeutic efficacy of glucocorticoids in Chinese patients with immune thrombocytopenia. Hum Immunol 2014; 75(4):317-21 и др.]. Однако результаты этих исследований противоречивы и не могут служить основанием для прогнозирования характера течения заболевания, включая выраженность ГС, и ответа на лечение.

Результат, достигаемый в настоящем изобретении, заключается в выборе оптимальной методики лечения ИТП на основании определения генетических маркеров стойкого ответа на терапию.

Указанный результат достигается тем, что в способе лечения ИТП, включающем молекулярно-генетическое типирование пациента по аллоантигенным системам тромбоцитов, проводят идентификацию аллельного полиморфизма генов гликопротеинов GpIIb T2622G и GpIa A1648G, ответственных за формирование систем HPA-3 и -5 соответственно, и при выявлении гетерозиготы по гену GpIIb генотип 2622TG проводят терапию кортикостероидами, а при выявлении гомозиготы по гену GpIa генотип 1648АА проводят спленэктомию и/или терапию агонистами рецептора тромбопоэтина.

Исследование полиморфизма генов тромбоцитарных гликопротеинов проводились по известной методике [Bray P.F., Jin Y., Klickler Т. Rapid genotyping of the five major platelet alloantigenes by reverse dot-blot hybridization. Blood 1994; 84:4361-7].

Способ далее иллюстрирован примерами, но не ограничен ими.

Пример 1.

Больная С.1958 года рождения. В декабре 2014 г. обратилась с жалобами на проявления ГС 1 степени (кожные геморрагии). Число тромбоцитов в периферической крови составило 6 х 109/л. Диагноз — ИТП.

В качестве терапии первой линии назначен преднизолон в дозе 1 мг/кг веса (75 мг ежедневно внутрь). Максимальный подъем числа тромбоцитов до 60×109/л достигнут на третьей неделе терапии. Была назначена длительная терапия преднизолоном в малых дозах — по 15 мг ежедневно внутрь в течение 11 месяцев. На фоне длительного применения преднизолона наблюдалось развитие побочных явлений — бессонницы, прибавки веса, подъемов артериального давления, сердцебиений, которые привели к отмене терапии с января 2016 года. После отмены преднизолона содержание тромбоцитов составляло 40-50×109/л, наблюдались минимальные проявления ГС на коже конечностей (постконтактно).

В феврале 2016 г. произошло резкое падение числа тромбоцитов до 10х109/л, носовые кровотечения, усиление проявлений кожного ГС.

От возобновления терапии КС или проведения СЭ в качестве терапии второй линии пациентка категорически отказалась.

С целью определения дальнейшей лечебной тактики был произведен забор крови для генетического исследования.

Выявлено отсутствие генотипа GPIIb 2622 TG как маркера стойкого ответа на терапию КС (преднизолон), что подтвердило имевшиеся ранее клинические данные по потере ответа на терапию первой линии.

Кроме того, был выявлен маркер стойкого ответа на терапию второй линии, а именно генотип GPIa 1648 АА.

С марта 2016 по октябрь 2017 года больная получала терапию с использованием аТПО-р — ромиплостима в стартовой дозе 1 мкг/кг веса и максимальной дозе 3 мкг/кг веса. Достижение полного ответа на терапию (число тромбоцитов более 100×109/л и отсутствие геморрагий) зафиксировано с 3-ей недели терапии с последующим удержанием достигнутого ответа. С ноября 2017 г. в связи с отсутствием показаний для дальнейшего лечения терапия была отменена. На визите в июне 2018 г. сохраняется стойко нормальный уровень тромбоцитов без необходимости применения каких-либо методов терапии.

Пример 2.

Больная К. 1966 года рождения в 2010 году обратилась с жалобами на распространенные кожные геморрагии, макрогематурию с необходимостью заместительных трансфузий гемокомпонентной терапии (проявления ГС 2-3 степени), при обследовании выявлено значительное снижение числа тромбоцитов — единичные в поле зрения. Диагноз — ИТП.

Терапия первой линии, включающая внутривенное введение иммуноглобулина (ОКТАГАМ 1 гр. в течение 1-ых суток терапии) и преднизолон в дозе 2 мг/кг веса (180 мг ежедневно внутривенно с последующим переходом на эквивалентную дозу препарата внутрь) привела к достижению полного ответа, а именно максимальный подъем числа тромбоцитов до 160×109/л достигнут к концу первой недели терапии. Это позволило постепенно снизить дозу преднизолона и полностью отменить терапию к концу 4-го месяца от начала лечения.

Ремиссия после отмены терапии наблюдалась в течение 6 лет.

В марте 2017 г. произошло резкое падение числа тромбоцитов до 12×109/л, появились множественные кожные геморрагии, констатирован поздний рецидив ИТП.

В качестве терапии второй линии было запланировано проведение СЭ.

С целью определения дальнейшей лечебной тактики и в связи с показаниями к необходимости проведения терапии, был произведен забор крови для генетического исследования. Был выявлен маркер стойкого ответа на терапию преднизолоном — генотип GPIIb 2622 TG. Кроме того, было выявлено отсутствие маркера стойкого ответа на терапию второй линии, а именно генотипа GPIa 1648 АА.

Опираясь на данные генетического исследования, пациентке была вновь назначена терапия с использованием КС — преднизолон в дозе 1 мг/кг веса внутрь. Получен быстрый (на 11-й день подъем числа тромбоцитов до 120×109/л) и стойкий ответ на проводимую терапию. Общая продолжительность повторного курса преднизолона составила 4 недели. С мая 2017 г. терапия КС отменена.

За период с мая 2017 г. по май 2018 г. сохраняется стойкий ответ на терапию, не требующий проведения каких-либо методов лечения ИТП. Уровень тромбоцитов в пределах (100-130)×109/л без проявлений ГС.

Пример 3 (контрольный).

Больная О. 1955 года рождения обратилась в 2016 году с проявлениями ГС 1 степени (кожные геморрагии), содержание тромбоцитов в периферической крови составляло 12×109/л. Диагноз — ИТП.

По жизненным показаниям, с учетом высокого риска развития угрожающих жизни кровотечений, пациентке была срочно инициирована терапия кортикостероидами — пульс-терапия метипредом 1000 мг внутривенно в течение 3-х дней с последующим переходом на терапию преднизолоном в дозе 2 мг/кг (105 мг) внутрь ежедневно. Ответа на терапию достичь не удалось, максимальный подъем числа тромбоцитов составил 18×109/л на 12 день терапии. Начиная со второй недели лечения преднизолоном, началась прогрессия тромбоцитопении и ГС до 3 степени — открылось кровохарканье. Была предпринята попытка терапии ритуксимабом (моноклональное антитело) в дозе 500 мг в/в, произведены 3 последовательные еженедельные инъекции. Максимальный подъем тромбоцитов составил 22×109/л, геморрагические проявления стабилизировались.

В связи с сохраняющейся выраженной тромбоцитопенией и высоким риском развития фатальных кровотечений, по жизненным показаниям больной была произведена экстренная операция — эмболизация сосудов селезенки. Ответа достичь не удалось. На 4-е сутки после оперативного вмешательства на фоне прогрессирующего снижения числа тромбоцитов до (1-2)×109/л у пациентки развилось острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу с летальным исходом (ГС 4 степени).

Как видно из приведенных примеров, заявляемый способ позволяет оптимизировать тактику ведения больных ИТП путем индивидуализации выбора лечебного пособия, основанного на результатах изучения генетических особенностей у отдельно взятого больного. Это позволит повысить частоту достижения стойкого ответа на терапию, исключить длительный эмпирический выбор определенного метода терапии ИТП и, как следствие, снизить инвалидизацию молодых и/или социально активных граждан. Кроме того, за счет отказа от применения патогенетически не оправданных схем терапии заявляемый способ лечения ИТП позволит значительно снизить экономические затраты на терапию.

Формула изобретения

Способ лечения иммунной тромбоцитопении, включающий молекулярно-генетическое типирование пациента по аллоантигенным системам тромбоцитов, отличающийся тем, что проводят идентификацию аллельного полиморфизма генов гликопротеинов GpIIb T2622G и GpIa A1648G, ответственных за формирование систем НРА-3 и -5 соответственно, и при выявлении гетерозиготы по гену GpIIb генотип 2622TG проводят терапию кортикостероидами, а при выявлении гомозиготы по гену GpIa генотип 1648АА проводят спленэктомию или терапию агонистами рецептора тромбопоэтина.

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ	(19) RU (11) 2 685 254  (13) C1
	(51) МПК A61K 31/69 (2006.01)  A61P 43/00 (2006.01)    (52) СПК A61K 31/69 (2019.02)  A61P 43/00 (2019.02)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 

Статус: Пошлина:

действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021) учтена за 4 год с 22.12.2020 по 21.12.2021

(21)(22) Заявка: 2017145238, 21.12.2017  (24) Дата начала отсчета срока действия патента: 21.12.2017  Дата регистрации: 17.04.2019  Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 21.12.2017  (45) Опубликовано: 17.04.2019 Бюл. № 11  (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2605284 C2, 20.12.2016. CN 101856363 A, 13.10.2010. МИХАЙЛОВ А.М. и др. Болезнь Кастлемана и POEMS-синдром // Клиническая онкогематология, 2010, том 3, N3, 259-269. COOK G. et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with POEMS syndrome: a retrospective study of the Plasma Cell Disorder sub-committee of the Chronic Malignancy Working Party of the European Society for Blood & Marrow Transplantation// Haematologica. 2017 Jan;102(1):160-16.  Адрес для переписки: 191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

(72) Автор(ы): Бессмельцев Станислав Семенович (RU), Карягина Елена Викторовна (RU), Михайлов Анатолий Михайлович (RU), Ругаль Виктор Иванович (RU), Семёнова Наталья Юрьевна (RU)  (73) Патентообладатель(и): Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) (RU)

(54) Способ направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме 

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме. Для этого проводят 2-10 курсов лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом. Способ позволяет редуцировать POEMS-синдром у больных плазмоклеточным вариантом болезни Кастлемана за счет подавления плазмоклеточной пролиферации при получении длительной ремиссии заболевания и повысить качество и длительность жизни пациентов. 3 пр.

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения, и в частности к способу лечения тяжелой формы болезни Кастлемана.

Болезнь Кастлемана — ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов, — является неопухолевой лимфоаденопатией неясной этиологии и протекает, в зависимости от морфологии, либо в виде относительно благоприятного гиалинововаскулярного варианта, либо в виде агрессивного плазмоклеточного варианта, сопровождающегося развитием амилоидоза внутренних органов или развитием POEMS-синдрома. Указанной аббревиатурой обозначают патологическое состояние, характеризующееся полинейропатией (polyneuropathy), увеличением органов (organomegaly), эндокринными изменениями (endocrinopathy), появлением М-протеина в сыворотке крови (M-protein) и изменениями состояния кожи (skin).

При развитии POEMS-синдрома состояние больного ухудшается, он с трудом может ходить, в связи с тем, что появляется чувство онемения и боли в стопах, нарушается функция нижних конечностей. Кроме того возникают отеки кожи и скопление жидкости во внутренних полостях тела, похудание, изменение волосяного покрова и кожных покровов с появлением ангиом и др. Состояние больного отягощается еще и в результате нарушения функции эндокринных желез (сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.). Без направленной терапии POEMS-синдрома неизбежен летальный исход из-за полной демиелинизации нервов дыхательных мышц и нейромышечного респираторного блока с остановкой дыхания [Михайлов A.M., Бессмельцев С.С.и др. Бюллетень СО РАМН, Т. 33, №2, 2013, С. 63-71].

Обычная терапия POEMS-синдрома по схеме СНОР21 циклофосфамид 750 мг/м2, адриамицин/доксорубицин 50 мг/м2, винкристина 1,5 мг/м2, внутривенно в первый день цикла, и ежедневно в течение 5 дней преднизолон по 50 мг/м2, — как правило, даже при многократном повторении не дает существенного положительного эффекта и в рассматриваемом случае считается терапией спасения.

Результат, достигаемый в заявляемом изобретении, заключается в достижении качественной ремиссии и увеличении выживаемости больных, страдающих болезнью Кастлемана в тяжелой форме.

Для достижения указанного результата нами предлагается направленная терапия POEMS-синдрома, заключающаяся в 2-10 курсах лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом.

Бортезомиб-[(1R)-3-метил-1-{[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинил-карбонил)амино]пропил}амино]бутилбороновая кислота, ингибитор активности протеасомы, используется при лечении множественной миеломы. Его выпускает, например, фирма Джонсон & Джонсон под фирменным наименованием «велкейд». Однако этот препарат, наряду с положительным эффектом, вызывает осложнения в виде развития токсической полинейропатии, что в таком случае как POEMS-синдром исключает его дальнейшее применение при множественной миеломе. Учитывая, что плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана не является злокачественной опухолью и, опасаясь развития фармакологической полинейропатии, использование препарата бортезомиб при этом заболевании не описано, особенно у больных с POEMS-синдромом. Нами неожиданно было обнаружено, что именно в этом случае лечение бортезамибом приводит к положительному

результату, который характеризуется достижением качественной ремиссии и увеличением выживаемости больных, страдающих болезнью Кастлемана в тяжелой форме.

Далее заявляемый способ поясняется примерами.

Пример 1.

Больная А. 1950 г.р., обратилась за медицинской помощью в связи с невозможностью самостоятельно передвигаться и обслуживать себя.

При проведении электро-нейромиографического (ЭНМГ) исследования, позволяющего точно диагностировать уровень полинейропатии, выявлена периферическая демиелинизирующая сенсорно-моторную полинейропатия, обнаружены снижение содержания инсулина в крови и увеличение селезенки, кожа больной пигментирована с развитием ангиом, выявлен отек соска зрительного нерва, то есть установлена клиническая картина POEMS-синдрома.

При проведении диагностического поиска причины болезни были обнаружены увеличенные лимфатические узлы, биопсия которых с последующим иммуногистохимическим исследованием подтвердила плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана с экспрессией эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) 95% клетками лимфатического узла. При исследовании трепанобиоптата костного мозга были выявлены все три ростка кроветворения на всех стадиях развития. Встречались участки гипоплазии. Плазматические клетки располагались поодиночке и скоплениями. При гистохимическом исследовании плазмоциты экспрессировали клетки CD138 общим объемом 5% с экспрессией VEGF 5% клеток.

К моменту начала терапии больная была полностью обездвижена и утратила способность к гигиеническому самообслуживанию. При проведении ЭНМГ выявлены признаки выраженного поражения периферических нервов нижних и верхних конечностей с вовлечением в процесс моторных и сенсорных волокон аксонально-демиелинизирующего характера с поражением периферических нервов на всем протяжении диффузно.

Учитывая, быстрое развитие нервно-мышечного паралича, было начато лечение по заявляемой схеме терапии, то есть больной вводили внутривенно бортезомиб в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й день). Дополнительно к бортезомибу вводили внутривенно циклофосфан в количестве 300 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни цикла, и больная принимала внутрь дексаметазон в количестве 20 мг в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. Всего проведено 7 циклов.

В процессе терапии больная отмечала появление незначительной болевой симптоматики и парестезий в конечностях, что расценивалось как токсическая полинейропатия от бортезомиба, но лечение не прерывалось и дополнительно назначали витамины В1, В6, альфа-липоевую кислоту, габапентин.

Уже в процессе курсового лечения, после третьего курса, больная отметила активизацию движения, начала пользоваться инвалидной коляской. Отмечено посветление кожи и исчезновение ангиом на коже.

После завершения седьмого цикла лечения была повторно сделана ЭНМГ, на которой выявлено улучшение нейромышечного проведения дистальных нервов. Учитывая хороший клинический эффект, в течение года больная получила 3 поддерживающих курса терапии. Токсическая нейропатия купирована. В настоящий момент, в 2017 г., больная начала ходить по квартире. Появилось самообслуживание. Начала выходить на улицу по лестнице в 7 ступенек.

Пример 2.

Больной Г. 1967 г.р. заболел в 2010 году, когда появились слабость в руках и ногах и боли в конечностях. При обследовании выявлена деструкция 6 ребра слева и плевральный выпот. Произведена резекция участка ребра, где обнаружены плазматические клетки. Установлен диагноз плазмоцитома ребра. Наблюдался в течение трех лет, лечения не получал. Ухудшение с лета 2014 г., когда начала быстро прогрессировать слабость в ногах. При компьютерной томографии органов грудной клетки выявлены множественные увеличенные лимфатические узлы средостения и множественные остеосклеротические участки позвоночника, ребер, лопатки. Произведена биопсия лимфатического узла, после иммуногистохимического исследования диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана.

Электронейромиография (ЭНМГ) от 10 февраля 2015 г. показала грубое аксональное поражение моторных волокон с преобладанием поражения на нижних конечностях, проводимость по сенсорным волокнам нижних конечностей сохранена, но получен низкоамплитудный ответ. В верхних конечностях выявлена грубая аксонопатия с явлениями демиелинизации с поражением сенсорных и моторных волокон. От сенсорных волокон нервов правой руки получен низкоамплитудный трудно дифференцируемый ответ.

При иммунохимическом исследовании крови в НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р. Горбачевой от февраля 2015 г. выявлена моноклональная секреция иммуноглобулина Gλ с содержанием 12,18 г/л.

Также установлены нарушения гормонального фона: снижение мужского полового гормона тестостерона до 0,97 нг/мл (при норме 2,8-8,0) и увеличение женского гормона пролактина до 27,24 нг/мл (норма 2,7-17,0).

По результатам трепанобиопсии подвздошной кости и миелограммы данных за множественную миелому не получено.

Данные обследования показали наличие POEMS-синдрома и наличие плазмоклеточного варианта болезни Кастлемана, эндокринопатии, плеврального выпота и остеосклеротических очагов, что являлось дополнительными признаками POEMS-синдрома.

Было проведено 8 курсов лечения заявляемым способом.

В результате проведенного лечения повысилась двигательная активность, больной начал самостоятельно садиться, пользоваться посудой. Улучшилась мелкая моторика кистей. Исчезла лимфоаденопатия. Повторная ЭНМГ показала некоторое улучшение проведения по сенсорным волокнам.

Менее выраженный эффект по сравнению с больной Б. (пример 1) обусловлен более поздним началом применения бортезомиба.

Представленные примеры показывают, что назначение бортезомиба при плазмоклеточном варианте болезни Кастлемана, осложнившейся развитием POEMS-синдрома, следует проводить сразу же после постановки диагноза, что позволяет достигнуть более положительного результата. В обоих случаях бортезомиб не оказал никакого нейротоксического эффекту при изначальном поражении нервных волокон, т.к. положительный эффект в виде подавления плазмоклеточной пролиферации и продукции λ-цепи препятствовал дальнейшему прогрессированию демиединизации и нервные волокна постепенно восстанавливались, что подтверждено ЭНМГ.

Пример 3 (контрольный).

Больной А. 1967 г.р. в 2003 г. обратился с жалобами на снижение зрения. При обследовании выявлен отек соска зрительного нерва, причина которого не была установлена. Спустя 3 года у больного стали появляться слабость в ногах, нарушения походки, появились массивные отеки на ногах, обнаружена жидкость в полости перикарда и увеличенные лимфатические узлы. При гистологическом исследовании лимфатического узла диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана, многоцентровая форма. При трепанобиопсии подвздошной кости обнаружена инфильтрация костного мозга плазматическими клетками, располагавшимися группами. Разрушения костей не было.

Больной в течение трех лет получал курсами терапию по схеме CHOP (циклофосфан, гидроксирубицин, винкристин, преднизолон). Существенного улучшения не наблюдалось. Уменьшились отеки, но нарастала слабость в ногах, больной потерял способность к передвижению, затем появились сильные боли в ногах, требовавшие применения наркотиков, и больной скончался в 2011 г.

Таким образом, раннее назначение бортезомиба в качестве препарата первой линии способствует редукции POEMS-синдрома у больных плазмоклеточным вариантом многоцентровой болезни Кастлемана за счет подавления плазмоклеточной пролиферации, превосходящей побочный нейротропный эффект бортезомиба. Состояние больного улучшается, удается получить длительную ремиссию заболевания, повысить качество и длительность жизни пациентов.

Формула изобретения

Способ направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме, заключающийся в 2-10 курсах лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом.

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ	(19) RU (11) 2 633 487  (13) C2
	(51) МПК A61K 35/28 (2015.01)  A61P 9/10 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 

Статус: Пошлина:

действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021) учтена за 7 год с 27.10.2021 по 26.10.2022

(21)(22) Заявка: 2015145935, 26.10.2015  (24) Дата начала отсчета срока действия патента: 26.10.2015  Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 26.10.2015  (43) Дата публикации заявки: 27.04.2017 Бюл. № 12  (45) Опубликовано: 12.10.2017 Бюл. № 29  (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2369399 C1, 10.10.2009. RU 2546007 C2, 10.04.2015. WO 2007100530 A3, 13.11.2008. СМОЛЯНИНОВ А.Б. и др. Клеточная терапия хронической ишемии нижних конечностей//АГ-инфо, 2007(3), он лайн, найдено в Интернет на (http://www.ag-info.ru/files/aginfo/2007-3/aginfo-07-03-03.pdf) 10.05.2017. HUANG P.P. et al.Autologous transplantation of peripheral blood stem cells as an effective therapeutic approach for severe arteriosclerosis obliterans of lower extremities//Thromb Haemost. 2004 Mar;91(3):606-9. реферат, он лайн, найдено в Интернет на (https://www.ncbi.nlm.nih.gov) 10.05.2017.  Адрес для переписки: 191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ РосНИИГТ ФМБА РФ

(72) Автор(ы): Чечеткин Александр Викторович (RU), Солдатенков Виталий Евгеньевич (RU), Бураков Вячеслав Валерьевич (RU), Каргин Виктор Дмитриевич (RU)  (73) Патентообладатель(и): Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства России» (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА РФ) (RU)

(54) Способ лечения ишемической болезни нижних конечностей 

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к ангиологии и может быть использовано для лечения ишемической болезни нижних конечностей. Способ включает внутримышечное введение взвеси аутологичных стволовых клеток периферической крови (СКПК) в несколько точек мышечного массива в зоне ишемии. Через 3-4 суток после введения СКПК вводят сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) в тот же мышечный массив, глубину, место введения в мышечном массиве и факт распространения СКПК и VEGF в нем определяют и фиксируют ультразвуковым контролем. Использование изобретения позволяет снизить количество осложнений при введении СКПК. 2 пр.

Заявляемый способ относится к медицине, а именно к терапевтическому лечению ишемической болезни нижних конечностей. Он может найти применение в клиниках и центрах сердечно-сосудистой хирургии.

Ишемическая болезнь нижних конечностей связана с резким уменьшением притока крови в результате окклюзии артерий и артериол. Частота критической ишемии нижних конечностей, свидетельствующей о полной декомпенсации регионарного кровообращения, составляет 500-1000 больных на 1 млн населения в год [Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. — М.: Медицина, 1997. — 40 с.]. Прогрессирующая ишемия периферических артерий конечностей проявляется болями при ходьбе (перемежающаяся хромота), в покое, трофическими изменениями тканей, что приводит к инвалидизации заболевшего и высокой смертности среди пациентов данной категории.

Наиболее эффективным методом лечения данной категории больных на сегодняшний день является сосудистая реконструкция — операция, направленная на восстановление артериального кровотока в пораженной конечности [Сосудистая хирургия. Национальное руководство. Москва, Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2014, с. 139-140].

Однако у целого ряда больных выполнение реконструктивных вмешательств на артериях либо невозможно технически (например, при дистальных формах поражения артерий), либо сопряжено со слишком высоким операционным риском из-за наличия выраженной сопутствующей патологии. Поэтому адекватная хирургическая реваскуляризация артериального русла нижних конечностей оказывается возможной лишь у 37-58% пациентов [СВ. Лебедев, А.В. Карасев, В.В. Кунгурцев и др. // Вестник РАМН. — 2013. — №3. — С. 1-44]. В остальных случаях приходится прибегать к комплексной консервативной терапии, но стандартная консервативная терапия недостаточно эффективна. В ближайшие сроки от начала лечения положительный результат отмечается лишь у половины пациентов, а треть больных является кандидатами на ампутацию, так как не решается главная проблема — отсутствие адекватного кровоснабжения в дистальных отделах пораженной конечности.

Более эффективным методом лечения хронической ишемии нижних конечностей является стимуляция кровообращения дистального русла конечности с применением клеточных и генных технологий за счет развития коллатералей [Е. Tateishi-Yuyama, Н. Matsubara, Т. Murohara et al. // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 427-435; Шойхет Я.Н., Хореев Н.Г. Клеточные технологии в лечении заболеваний периферических артерий // КТТИ. — 2011. — №3. — С. 15-23; A. Kawamura, Н. Horie, Isuda et al. // J. Artif. Organs. — 2006. — Vol. 9. — P. 226-233]. Введение аутологичных стволовых клеток приводит к стимуляции коллатерального кровотока и общему улучшению кровообращения в ишемизированной конечности.

Известен способ лечения терминальной ишемии конечностей [RU 2369399, МПК А61K 35/28, 2009], согласно которому (в эксперименте на крысах) вводили мононуклеарную фракцию сингенного костного мозга в виде суспензии в 0,9% водном растворе хлорида натрия двумя равными порциями: половина была введена внутриартериально в пораженную артерию, половина — внутримышечно в зону ишемии 10 инъекциями. Показано, что комбинированный способ введения, в отличие от чисто внутримышечного и чисто внутриартериального, способствует более быстрому и более выраженному восстановлению коллатерального кровообращения и микроциркуляции.

Однако внутриартериальный способ введения имеет ряд недостатков: пункция бедренной артерии с измененной стенкой технически трудна, существует риск ее посттравматической окклюзии, а также рассеивание клеточного материла по коллатералям и недостижение зоны ишемии.

Также известен способ лечения ишемии нижних конечностей [RU 2546007, МПК А61K 35/28, 2015], согласно которому взвесь мононуклеарных аутологичных клеток костного мозга вводили через микрокатетер непосредственно в зону ишемии сразу после выполнения ангиопластики стено-окклюзионного поражения периферических артерий. Указывается, что при невозможности проведения ангиопластики окклюзии артерии голени на пораженной нижней конечности микрокатетер подводился в дистальный конец проходимой артерии или ее концевые ветки, производилась микроперфорация стенки артерии и введение взвеси аутологичных клеток. По мнению авторов способ обеспечивает доставку моноцитов, как вероятных индукторов артериогенеза, непосредственно в очаг ишемии, минимизирует риск гибели трансплантированных клеток в зоне ишемии и дублирует продукцию фактора роста эндотелиоцитов за счет включения перицитов, что обеспечивает необходимый пролиферативный потенциал эндотелиоцитов.

Выполнение данного метода сопряжено с риском тромбоза микроциркуляторного русла клеточными агрегатами пораженной зоны, а также требует для выполнения дорогостоящего оборудования.

В эксперименте было показано, что сохранность стволовых клеток, полученных из жировой ткани после введения их в икроножные мышцы мышей и крыс, составляла 50-70% через 1 сутки и 5-10% через 1 неделю [Autologichnye stvolovye kletki. Eksperimental΄nye issledovaniya i perspektivy klinicheskogo primeneniya. Rukovodstvo dlya vrachei. Pod red. V.A. Tkachuka. M.: «Litterra». 2009. 448 s.].

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому способу является способ внутримышечного введения взвеси аутологичных стволовых клеток периферической крови в несколько точек в зоне ишемии с последующим введением сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в ту же зону [P.P. Huang, S.Z. Li, M.Z. Ha et al. // Thromb. Haemost. — 2004. — Vol. 791. — P. 606-609]. Указанный способ позволяет достичь достаточно положительных результатов в лечении ишемической болезни, а именно стимуляции коллатерального кровотока и уменьшения риска больших ампутаций. Однако при пункции возможно попадание иглы в кровеносный сосуд, что вызывает образование гематомы, а также попадание лечебного средства в эпифасциальные ткани, что снижает ангиотропный эффект пересадки стволовых клеток и вызывает дополнительный болевой синдром.

Результат, на достижение которого направлен заявляемый способ, заключается в достижении сочетанного эффекта и предотвращении осложнений, которые возможны при осуществлении пересадки стволовых клеток.

Указанный результат достигается тем, что в способе лечения ишемической болезни нижних конечностей, включающем внутримышечное введение взвеси аутологичных стволовых клеток периферической крови (СКПК) в несколько точек мышечного массива в зоне ишемии, через 3-4 суток после введения СКПК вводят сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) в тот же мышечный массив, глубину, место введения в мышечном массиве и факт распространения СКПК и VEGF в нем определяют и фиксируют ультразвуковым контролем.

Способ осуществляется следующим образом.

Для получения аутологичных стволовых клеток периферической крови пациента (СКПК) проводится их мобилизация с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, такого как филграстим, который вводится пациенту подкожно в течение 3-х последовательных дней в дозе 10 мкг на килограмм массы тела больного.

Гематологический ответ больного на стимуляцию оценивается по показателям гемограммы и содержанию CD34+- клеток по данным проточной цитометрии. Исследование проводится на проточном лазерном цитофлуориметре «Cytomics FC 500» («BeclmianCoulter», CIIIA).

Для эксплантации мобилизованных гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови пациента проводится процедура лейкоцитафереза. Она осуществляется на 4-й день от начала введения филграстима на аппарате Haemonetics® MCS® + LN 900-220Е со стандартными параметрами сбора через венозный доступ (кубитальная вена). Тестирование гемопоэтических CD4+- стволовых клеток в лейкоцитаферезном концентрате клеток выполняется с помощью проточной лазерной цитофлуориметрии.

Имплантация полученных стволовых клеток периферической крови больному с хронической ишемией нижних конечностей осуществляется следующим образом.

Предварительно проводится премедикация — внутримышечно вводится 1,0 мл кетонала. Процедура осуществляется в условиях операционной с соблюдением требований асептики и антисептики. Положение пациента на животе, с валиком, подложенным под голеностопный сустав. Производится маркировка проекции малой подкожной вены и 30 точек пункций области икроножных мышц для введения суспензии стволовых клеток CD4+. Введение взвеси СКПК осуществляется внутримышечно в область икроножных мышц проблемной конечности. Процедура выполняется инъекцией 1 мл клеточной суспензии, под контролем ультразвукового сканирования (УЗИ, Aloka 1700, программа MS, линейный датчик 7,5 МГц). Расстояние между пункциями и их глубина определяется под контролем УЗИ. Применяются инъекционные иглы G29 без лазерного усиления эхосигнала. Введение взвеси СКПК производится строго субфасциально, на глубину введения (от 10 мм до 15 мм), что контролируется УЗИ для равномерного распределения СКПК в мышечной ткани. Средняя доза введения пациенту составляет 2,337×107/л CD34+ клеток.

С учетом данных экспериментальных исследований, показавших, что сохранность имплантированных стволовых клеток в тканях к 5 дню после введения составляет лишь 5-10% и, следовательно, резко снижается уровень эндотелиального сосудистого ростового фактора (VEGF) в зоне ишемии, для пролонгации ангиотрофического эффекта через 3-4 суток после клеточной операции показано введение препарата VEGF «Неоваскулген» в дозе 1,2 мг.

В условиях чистой перевязочной после обработки антисептиком препарат инъецируется из 5-6 вколов в область икроножных мышц по методике проведения клеточной имплантации.

Далее способ иллюстрируется примерами, но не ограничен ими.

Пример 1

Пациент И., 75 лет, болен с 2010 г. облитерирующим атеросклерозом периферических артерий с прогрессированием хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК). В 2012 г. выполнено стентирование подвздошных артерий с последующими эндартериоэктомией и бедренно-подколенным шунтированием левой нижней конечности. В 2014 г. ухудшение состояния левой нижней конечности, ночные боли, дистанция безболевой ходьбы (ДБХ) составляла 100 м. При дуплексном исследовании выявлена окклюзия поверхностной бедренной и подколенной артерий, снижение коллатерального кровотока в дистальных сосудах. Консервативная терапия с применением ангиотропных препаратов оказалась неэффективной. В связи с прогрессированием ХИНК больному предложено лечение с комплексным применением генно-клеточной терапии.

После подписания информированного согласия на проведение данного метода лечения больному осуществлена мобилизации стволовых клеток с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) филграстима из расчета 10 мкг/кг подкожно в течение 3 последовательных дней. На 4-й день методом лейкофереза получен концентрат аутологичных стволовых клеток из периферической крови в объеме 40 мл и в условиях операционной осуществлена пересадка под контролем УЗИ в область икроножных мышц из 30 точек в объеме 35-40 мл. В области операционного поля используется УЗИ контроль с наложением линейного датчика 7,5 МГц аппарата Aloka 1700, программа MS, визуализирующий подлежащие мягкие ткани, включая мышечные массивы с определением их структуры, фасциальные оболочки, эпифасциальные ткани и кровеносные сосуды. Пункционные иглы прослеживаются как эхонегативные артифициальные образования, контролируемые движениями оператора; введение препаратов (СКПК и препарата эндотелиального фактора роста) визуализируется как облакообразное эхонегативное образование, топически локализуемое по анатомическим образованиям. Препарат вводится строго внутримышечно.

Через 4 суток в 5 точек в те же анатомические локусы под контролем УЗИ введен внутримышечно индуктор ангиогенеза «Неваскулген» в дозе 1,2 мг. Через 2 месяца после терапии отмечен прирост ДБХ с 100 м до 300 м, прирост лодыжечно-плечевого индекса (ЛИИ) с 0,4 до 0,5 с периодом восстановления через 14 минут после прохождения дистанции 320 м. У пациента купированы ночные боли, сохранена трудоспособность. Нежелательных осложнений при проведении генно-клеточной терапии не отмечено.

Пример 2

Пациент А., 58 лет, болен облитерирующим атеросклерозом периферических артерий с прогрессированием хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) в течение 15 лет. В 2001 г. выполнена поясничная симпатэктомия + бедренно-подколенное шунтирование. В 2007 г. — решунтирование слева. Ухудшение состояние левой нижней конечности в 2013 г., когда выполнено аорто-бедренное бифуркационное шунтирование. В 2014 г. — прогрессирование ишемии, боли в покое, ДБХ менее 100 м. В связи с прогрессированием ишемии конечности больному предложена генно-клеточная терапия, на которую больной дал согласие.

После стандартной процедуры мобилизации стволовых клеток филграстимом в дозе 10 мкг/кг в течение 3-х дней подкожно, методом лейкофереза получен концентрат стволовых клеток из периферической крови в объеме 42 мл. Клеточный трансплантат с соблюдением асептики в условиях операционной под УЗИ контролем введен внутримышечно в 30 точек массива икроножных мышц. На 4-е сутки с целью потенцирования дистального ангиогенеза введен индуктор VEGF — препарат «Неоваскулген» в дозе 1,2 мг внутримышечно в 5 точек той же области икроножных мышц проблемной голени.

При обследовании через 9 месяцев после генно-клеточной терапии у пациента сохраняется улучшение состояния больной конечности: купирование ночных болей, судорог; ДБХ увеличилась с 50-100 м до 250 м. Показатель ЛПИ возрос с 0,35 до 0,7 с периодом восстановления после нагрузки через 15 минут, что может указывать на увеличение перфузии дистальных отделов нижней конечности. Больной продолжает работать.

Как следует из изложенного выше, применение УЗИ контроля позволило избежать образования гематом, вызывающих дополнительный болевой синдром, и, что особенно важно, избежать попадания лечебного средства в эпифасциальные ткани, что снижает ангиотропный эффект пересадки вследствие нерационального и неэффективного введения стволовых клеток и эндотелиального фактора роста.

Формула изобретения

Способ лечения ишемической болезни нижних конечностей, включающий внутримышечное введение взвеси аутологичных стволовых клеток периферической крови (СКПК) в несколько точек мышечного массива в зоне ишемии, отличающийся тем, что через 3-4 суток после введения СКПК вводят сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) в тот же мышечный массив, глубину, место введения в мышечном массиве и факт распространения СКПК и VEGF в нем определяют и фиксируют ультразвуковым контролем.

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ	(19) RU (11) 2 605 284  (13) C2
	(51) МПК G01N 33/53 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 

Статус: Пошлина:

действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021) учтена за 7 год с 01.04.2021 по 31.03.2022

(21)(22) Заявка: 2015111722/15, 31.03.2015  (24) Дата начала отсчета срока действия патента: 31.03.2015  Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 31.03.2015  (43) Дата публикации заявки: 20.10.2016 Бюл. № 29  (45) Опубликовано: 20.12.2016 Бюл. № 35  (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: МИХАЙЛОВ А.М. и др. Болезнь Кастлемана с развитием POEMS-синдрома: обобенности клинической картины, структуры лимфатических узлов и костного мозга // Бюллетень СО РАМН, 2013, том 33, N2, стр.63-71. RU 2210773 C1, 20.08.2003. JP 0009236599 A, 09.09.1997. МИХАЙЛОВ А.М. и др. Болезнь Калсмана и POEMS-синдром // Клиническая онкогематология, 2010, том 3, N3, 259-269.  Адрес для переписки: 191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА России»

(72) Автор(ы): Бессмельцев Станислав Семенович (RU), Михайлов Анатолий Михайлович (RU), Ругаль Виктор Иванович (RU), Семенова Наталья Юрьевна (RU)  (73) Патентообладатель(и): Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА России») (RU)

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ POEMS-СИНДРОМА 

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к способу диагностики POEMS-синдрома у больных множественной миеломой или ангиофолликулярной гиперплазией лимфатических узлов. Способ включает биопсию ткани пораженного органа и окраску срезов лимфатического узла гематоксилином и эозином. Далее проводят подсчет на них CD138+ плазматических клеток. Дополнительно рассчитывают площади кровеносных сосудов относительно всей площади обзора среза, и при превышении этого показателя 30% площади обзора среза диагностируется POEMS-синдром. Использование данного способа позволяет проводить раннюю диагностику POEMS-синдрома у больных множественной миеломой или ангиофолликулярной гиперплазией лимфатических узлов для своевременного назначения химиотерапии. 3 пр. 

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к способам диагностики, и в частности к способу диагностики POEMS-синдрома. Указанной аббревиатурой обозначают патологическое состояние, характеризующееся полинейропатией (polyneuropathy), увеличением органов (organomegaly), эндокринными изменениями (endocrinopathy), появлением М-протеина в сыворотке крови (M-protein) и изменениями состояния кожи (skin), возникающие как осложнения множественной миеломы или ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических узлов (болезни Кастлемана).

При развитии POEMS-синдрома состояние больного резко ухудшается, он с трудом может ходить, в связи с тем что появляется чувство онемения и боли в стопах, нарушается функция нижних конечностей. Кроме того, возникают отеки кожи и скопление жидкости во внутренних полостях тела, похудание, изменение волосяного покрова и кожных покровов с появлением ангиом и др. Состояние больного отягощается еще и в результате нарушения функции эндокринных желез (сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.). Без направленной терапии POEMS-синдрома неизбежен летальный исход [Михайлов A.M., Бессмельцев С.С. и др. Бюллетень СО РАМН, Т. 33, №2, 2013, С. 63-71].

POEMS-синдром, возникающий как осложнение множественной миеломы, является результатом деятельности CD138+ опухолевых плазматических клеток в костном мозге с продукцией легких цепей и эндотелиального фактора роста сосудов с повреждением нервов (демиелинизацией). POEMS-синдром при болезни Кастлемана обусловлен высокой пролиферативной активностью CD138+ плазматических клеток внутри лимфатического узла. Однако количество плазматических клеток может значительно колебаться и по одному их наличию в лимфатическом узле или костном мозге нельзя с уверенностью диагностировать такой вариант развития болезни.

При диагностике POEMS-синдрома как осложнения множественной миеломы (заболевания, не затрагивающего непосредственно лимфатические узлы) учитывают такие критерии, как плазмоклеточная инфильтрация костного мозга, повышенная продукция свободной λ-цепи иммуноглобулинов, а также наличие повышенной активности эндотелиального фактора роста сосудов. Считается, что именно этот фактор способствует неконтролируемому росту и образованию новых сосудов в различных органах, и в частности, в костном мозге [Dispenziery A. et al. Blood, 2003, Vol. 101, N7, P. 2496-2506; Dispenziery A. Blood review, 2007, Vol. 21, N5, P. 285-299; Клодзинский A.A. и др. Клиническая онкогематология, 2008, T. 1, №2, С. 148-155].

При болезни Кастлемана всегда типично не только развитие CD138+ плазматических клеток, но и визуально заметен рост количества патологических сосудов в лимфатических узлах. При диагностике болезни Кастлемана обычно берут биопсию лимфатического узла, производят стандартную окраску срезов лимфатического узла гематоксилином и эозином, определяют количество и распределение В- и Т-лимфоцитов внутри структур лимфатического узла для исключения лимфомы, а также определяют наличие плазматических клеток CD 138+ [Knowles D.M. Neoplastic Hematology. 2 Edition. Philadelphia. Lippincot Williams&Wilkins, 2001, P. 546-549; Райт Д., Леон Э., Эддис Бю. Морфологическая диагностика патологических лимфатических узлов. М., Медицина, 2008, С. 20-27]. При наличии большого количества CD138+ плазматических клеток можно предполагать возможность развития такого осложнения болезни Кастлемана как POEMS-синдром, однако этого исследования явно не достаточно для точного диагностирования POEMS-синдрома, особенно на ранних стадиях его развития, когда не проявились другие симптомы этого синдрома.

Ранняя диагностика POEMS-синдрома необходима для своевременного начала лечения. Именно такой подход приводит к достижению достаточно продолжительной ремиссии; лечение указанного синдрома заключается в терапии, направленной на эрадикацию опухолевых клеток, секретирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста сосудов и в конечном итоге подавляющей образование патологических кровеносных сосудов в костном мозге при множественной миеломе или в лимфатических узлах при болезни Кастлемана. Наиболее успешно лечение в том случае, когда оно начато на ранней стадии развития POEMS-синдрома.

До сих пор не существовало способа точной ранней диагностики POEMS-синдрома у больных множественной миеломой или ангиофолликулярной гиперплазией лимфатических узлов.

Нами предлагается способ диагностики POEMS-синдрома, включающий биопсию ткани пораженного органа (лимфатический узел или трепанобиоптат костного мозга), окраску срезов гематоксилином и эозином и подсчет на них CD138+ плазматических клеток, в котором дополнительно производится подсчет площади кровеносных сосудов относительно всей площади обзора среза, и при превышении этого показателя 30% площади обзора среза диагностируется POEMS-синдром.

Таким образом, в случае множественной миеломы необходима трепанобиопсия костного мозга, в случае болезни Кастлемана — биопсия лимфатического узла.

Терапия, направленная на подавление роста патологических кровеносных сосудов в лимфатических узлах, может включать дополнительную локальную лучевую терапию (рентгеновское или γ-облучение), или прием препаратов, снижающих активность сосудистого эндотелиального фактора роста сосудов и образование патологических сосудов, например ингибитора ангиогенеза леналидомида или бортезомиба, при раннем назначении также оказывающего существенное воздействие на ангиогенез и др. Подавляют ангиогенез и цитостатические препараты, назначаемые в составе комбинированной терапии.

Далее способ иллюстрирован примерами, но не ограничен ими.

Пример 1.

Больной С., 52 лет, заболел остро в июне 2008 года: появился кашель, одышка, отеки ног. В июле 2008 года госпитализирован в отделение гематологии, где выявлено увеличение лимфатических узлов всех групп. Учитывая совокупность симптомов, была заподозрена неходжкинская лимфома и произведена биопсия лимфатического узла. При просмотре препарата обращало внимание обильное развитие сосудов в ткани лимфатического узла, при сохраненной структуре и нормальном гистохимическом распределении лимфоцитов с экспрессией CD3+, CD4+, CD19+, CD20+ с примесью плазматических клеток CD138+ в межфолликулярных зонах. Отмечено обилие гиалинизированных сосудов и отложений гиалина. Фолликулы имели типичный вид «луковой шелухи». Установлен диагноз: болезнь Кастлемана, смешанно-клеточный вариант.

При дополнительных исследованиях выявлены обильные площади сосудистой сети (>30%) и тотальная секреция большого количества эндотелиального фактора роста сосудов всеми клетками лимфатического узла. При нейромиографии зарегистрированы проявления демиелинизирующей периферической полинейропатии с прогрессирующими нарушением при повторном исследовании. По результатам гормонального исследования у больного было обнаружено снижение уровня тестостерона и повышение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза. При проведении магнитно-резонансной томографии с контрастированием сосудов гипофиза была выявлена микроаденома гипофиза. Указанные признаки характерны для POEMS-синдрома.

Учитывая наличие у больного болезни Кастлемана, осложненной POEMS-синдромом, была начата терапия по схеме СНОР-21 (циклофосфамид 750 мг/м2, адриамицин/доксорубицин 50 мг/м2, винкристина 1,5 мг/м2, внутривенно в первый день цикла, и ежедневно в течение 5 дней преднизолон по 50 мг/м2). Уже после первого цикла лечения у больного уменьшились отеки. После проведения 6 циклов по данным клинического исследования, уровня гормонов, результатов компьютерной томографии, нейромиографии и магнитно-резонансной томографии гипофиза установлена полная ремиссия болезни Кастлемана и POEMS-синдрома, которая сохранялась в течение 18 месяцев.

Таким образом, установление болезни Кастлемана и своевременное выявление POEMS-синдрома позволило назначить адекватную программу химиотерапии, оказывающей целенаправленное воздействие на опухолевые клетки, активность сосудистого эндотелиального фактора роста сосудов и образование патологических сосудов.

Пример 2 (контрольный)

Больная Ц. 1972 года рождения заболела в 2003 году (кашель, высокая температура). При рентгенологическом обследовании выявлен конгломерат увеличенных лимфатических узлов в легких. При оперативной биопсии конгломерата с гистологическим исследованием диагностирована карцинома трахеи.

Больной проведено пять курсов химиотерапии с доксорубицином, 5-фторурацилом, циклофосфаном, метотрексатом и винкристином. Удалось достичь стабилизации опухолевого процесса. В течение нескольких лет прогрессии не наблюдалось, однако сохранялось плохое самочувствие.

В 2008 году после переезда в Санкт-Петербург у больной появилась нарастающая слабость в ногах и нарушение походки в виде тетрапареза, сделавшее ее инвалидом-опорником. На коже появились ангиомы, увеличились лимфатические узлы в области шеи и в средостении.

Была проведена хирургическая биопсия лимфатических узлов с иммуногистохимическим исследованием, в результате которого диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана с монотипической экспрессией λ-цепи иммуноглобулинов. Электронейромиография подтвердила наличие дистальной, демиелинизирующей полинейропатии. При магнитно-резонансной томографии подтверждены нарушения периферических нервов. Поставлен диагноз POEMS-синдрома.

В 2010 г. было проведено 4 цикла терапии по схеме PAD (бортезомиб 1,3 мг/м2 1, 4, 8 и 11 дни, дексаметазон 40 мг 1-4, 8-11 и 15-18 дни 1 цикла и 1-4 дни 2-4 цикла; в течение 1-4 дней больная дополнительно получала 0,45 мг/м2 доксорубицина) с достижением частичной ремиссии и последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток периферической крови. Однако через 6 месяцев после аутотрансплантации вновь наблюдался рост лимфатических узлов и прогрессирование полинейропатии. Следует отметить, что лечение по схеме PAD сопровождалось развитием астенического синдрома, гастроинтестинальными проявлениями (тошнота, рвота, запоры, боли в эпигастральной области). Кроме того, усилились признаки периферической нейропатии — боли, нарушение функции и снижение ежедневной жизненной активности. Это было основанием для увеличения интервалов между циклами лечения и снижения дозы бортезомиба и, как следствие, раннего рецидива после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

В связи с рецидивом был проведен курс локальной лучевой терапии на область конгломерата лимфатических узлов в средостении с временным эффектом в виде стабилизации размеров конгломерата. Контрольная биопсия лимфатических узлов, проведенная в 2011 году, показала, что площадь кровеносных сосудов занимает 50% от всей площади среза, что подтвердило наличие POEMS-синдрома и было основанием для смены терапии. Для подавления роста сосудов была начата терапия по схеме Rd: леналидомид (25 мг/день 1-21 день каждого 28-дневного цикла) и дексаметазон 40 мг 1-4, 9-12 и 17-20 дни (первые 4 цикла, затем только 1-4 дни).

На фоне постоянной терапии Rd у больной в течение трех лет отсутствует прогрессия роста лимфатических узлов и неврологических нарушений. Больная самостоятельно обслуживает себя и начала работать бухгалтером.

Пример 3.

Больной В., 47 лет, обратился в клинику в 2004 г. по поводу появления опухолевидного образования в области нижней челюсти справа. Был направлен в отделении челюстно-лицевой хирургии, где произведена биопсия этого образования. Была диагностирована плазмоцитарная опухоль (плазмоцитома), дифференцированная, с обилием сосудистой сети (>40%) и секрецией большого количества эндотелиального фактора роста сосудов всеми опухолевыми клетками, экспрессирующими CD 138. В связи с этим больной был переведен в отделение гематологии.

При осмотре больного обращало на себя внимание следующее: плеторический цвет кожных покровов, наличие ангиом кожи, похудание. В миелограмме обнаружено 28% плазматических клеток.

При иммуноэлектрофорезе белков сыворотки крови выявлен М-протеин в области γ-фракции (19,76 г/л), а содержание в крови свободной κ-цепи иммуноглобулина G составило 47,7 мкг/мл (норма 6-13 мкг/мл). Уровень IgG в сыворотке крови — 18,5 г/л.

При рентгенографии костей скелета в телах грудных позвонков Th3-12, задних отрезках 4 ребра слева и 7 ребра справа определялись очаги лизиса до 0,5 см в диаметре. В телах Th6,10,11 наряду с мелкими очагами лизиса определялись отграниченные склерозом очаги литической деструкции размером 1,0×1,4 см, 1,2×1,3 см, 1,0×2 см.

При электронейромиографическом исследовании установлены выраженные признаки дистальной аксонально-демиелинизирующей моторно-сенсорной нейропатии нижних конечностей.

Таким образом, выявление у больного плазмоцитомы, плазмоклеточной инфильтрации костного мозга, М-протеина при иммуноэлектрофорезе сывороточных белков, увеличение секреции свободной κ-цепи и литических очагов деструкции костной ткани позволили установить множественную миелому.

Изменение цвета кожных покровов, обнаружение ангиом кожи, остеолитического поражения костей с зонами остеосклероза, поражение периферических нервов по типу демиелинизации указывали на возможное развитие POEMS-синдрома.

При просмотре препарата биоптата плазмоцитарной опухоли установлено массивное развитие сосудистой сети (более 30% среза); установлена также усиленная секреция плазматическими клетками эндотелиального фактора роста сосудов. Эти показатели позволили диагностировать наличие POEMS-синдрома.

Учитывая наличие у больного множественной миеломы, осложненной POEMS-синдромом, была начата терапия по схеме VD (бортезомиб 1,3 мг/м2 1, 4, 8 и 11 дни + дексаметазон 20 мг 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 дни 21-дневного цикла), оказывающей целенаправленное воздействие на опухолевые клетки, активность сосудистого эндотелиального фактора роста сосудов и образование новых сосудов (ангиогенез). После проведения 5 циклов лечения зарегистрирована частичная, а после 10 циклов — полная ремиссия, которая сохранялась в течение 3 лет.

Таким образом, ранняя диагностика POEMS-синдрома и назначение препаратов, влияющих на опухолевые клетки в костном мозге, блокирующих ангиогенез и препятствующих образованию новых сосудов, способствовали достижению полной ремиссии множественной миеломы и его осложнения (POEMS-синдрома).

Ранняя диагностика POEMS-синдрома и своевременное назначение химиотерапии, оказывающей влияние на опухолевые клетки, продуцирующие эндотелиальный фактор роста сосудов (ангиогенез), способствуют достижению полной ремиссии основного заболевания (болезни Кастлемана или множественной миеломы) и его осложнению (POEMS-синдрома). В то же время при поздней диагностике, как показано во втором случае, ситуация была иной. Назначение терапии по схеме PAD сопровождалось многочисленными побочными эффектами и осложнениями. Был получен лишь частичный ответ, а проведенная в последующем аутологичная трансплантация оказалась практически безрезультативной (ранний рецидив). И лишь после назначения терапии, направленной на подавление ангиогенеза (схема Rd), удалось достичь полной ремиссии.

Формула изобретения

Способ диагностики POEMS-синдрома, включающий биопсию ткани пораженного органа, окраску срезов лимфатического узла гематоксилином и эозином и подсчет на них CD138+ плазматических клеток, отличающийся тем, что дополнительно производится подсчет площади кровеносных сосудов относительно всей площади обзора среза, и при превышении этого показателя 30% площади обзора среза диагностируется POEMS-синдром. 

Гемостатическая антисептическая губка с гентамицином
ГЕМАСЕПТ

Гемасепт — гемостатическая антисептическая губка с гентамицином, приготовленная на биологической основе, не содержащая элементов крови.

При оперативных вмешательствах:

• обеспечивает быстрый (не более 2-х минут) и надежный гемостаз;
• не требует удаления после использования (зашивается в любой ране), так как расщепляется под действием протеолитических ферментов;
• благодаря пролонгированным антибактериальным свойствам в отношении многих штаммов микроорганизмов и их ассоциаций, препятствует возникновению послеоперационных осложнений и обладает выраженным лечебным действием против раневой инфекции;
• высокие осмотические свойства препарата (в течение 5-ти секунд губка впитывает объем жидкости, превышающий по весу вес губки в 30 раз) способствуют удалению жидкости;
• обладает обезболивающим действием;
• стимулирует заживление ран.

Эффективен при использовании не только в плановой хирургии, но и при оказании экстренной медицинской помощи раненым и пострадавшим в мирное время и в военно-полевых условиях, начиная с оказания первой помощи (особенно при наложении давящих повязок и тугой тампонаде ран) и включая все этапы хирургического лечения.

Является перспективным средством для введения его в состав табельного имущества для военнослужащих и мобильных госпиталей МЧС.

Не вызывает побочных реакций и прост в употреблении.

Форма выпуска: коробки с губкой, помещенной в двухслойную полиэтиленовую упаковку.

Условия хранения: при комнатной температуре. Замораживание не допускается

Срок хранения: 2 года.

Гемасепт разрешен Минздравом России к медицинскому применению и промышленному выпуску.

Разработчик и изготовитель препарата:  ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, патент РФ N 2033149, товарный знак № 141219

Концентрированный раствор антигипоксанта для внутривенного введения
КОНФУМИН

Конфумин — концентрированный 15% раствор антигипоксанта фумарата натрия для инфузий.

Конфумин обладает выраженным антигипоксическим действием. Фумарат натрия активирует адаптацию клетки к недостатку кислорода. Его действие обусловлено участием в реакциях обратимого окисления и восстановления в цикле Кребса. В процессе этих реакций происходит синтез АТФ в количестве, достаточном для поддержания функций клеток организма при гипоксии. Конфумин – это гипертонический раствор фумарата натрия. Введение его в кровеносное русло приводит к мобилизации эндогенной жидкости, увеличению ее внутрисосудистого объема, чем обуславливается волемический эффект препарата (увеличесние ударного и минутного объема кровообращения, повышение АД и пр.). Препарат обладает кардиотоническим и кардиопротекторным действием. Применение конфумина способствует снижению в крови концентрации продуктов перекисного окисления липидов, что свидетельствует об его антиоксидантных свойствах.

Показания к применению: гипоксические состояния различной этиологии.

Способ применения и дозы:
Конфумин рекомендуется использовать как компонент в схемах инфузионно-трансфузионной терапии гиповолемических состояний. Дозу и скорость введения препарата следует выбирать в соответствии с показаниями и состоянием больного.

• при кровопотере и шоке (геморрагическом, ожоговом, травматическом, операционном, септическом) для устранения метаболических нарушений вводят 100 мл (разовая доза) Конфумина внутривенно капельно на фоне базовой инфузионно-трансфузионной терапии. При необходимости повторных инфузий кровезамещающих растворов, они также могут сочетаться с введениями Конфумина. При этом интервал между введениями препарата должен быть не менее 6 часов, а суточная доза — не превышать 300 мл.
• при использовании Конфумина не только как антигипоксанта но и как средства низкообъемной гиперосмотической волюмокоррекции, доза препарата рассчитывается исходя из веса больного. В данном случае Конфумин необходимо вводить струйно или капельно в дозе 2,2-2,4 мл/кг с одновременной инфузией коллоидных, а затем и кристаллоидных растворов по общепринятой методике.
• при нормоволемии (черепно-мозговая травма, инфаркт миокарда, инсульт и др.), когда противопоказано внутривенное введение больших объемов жидкости, конфумин вводят внутривенно, капельно в объеме от 100 до 200 мл.

Конфумин: безвреден, нетоксичен, не вызывает аллергических реакций, не накапливается в организме, так как полностью метаболизируется; совместим с различными кровезаменителями, гемокомпонентами и препаратами крови.

Побочные действия и противопоказания: не выявлены.

Форма выпуска: по 100 мл, 50мл раствора в стеклянных бутылках и полимерных контейнерах.

Условия хранения и срок годности: при 0-250С, замораживание не допускается. Срок годности 2года.

Производитель:
ОАО «Фирма Медполимер» 195279, Россия, Санкт-Петербург

Конфумин прошел клинические испытания и находится на стадии освоения промышленного производства

Разработчик:  ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. Патент РФ №2189813, товарный знак № 229825

Коллоидный кровезаменитель с антигипоксическими свойствами
ПОЛИОКСИФУМАРИН

Полиоксифумарин — коллоидный кровезаменитель гемодинамического действия с выраженными антигипоксическими свойствами. В состав препарата входят полиэтиденгликоль-20000, фумарат натрия, а также хлориды натрия и магния, йодид калия.

Полиоксифумарин обладает полифункциональными свойствами:

• коллоидная основа обеспечивает стойкую коррекцию гемодинамики;
• антигипоксант фумарат натрия нормализует кислотно-основное состояние организма и энергетический обмен на клеточном уровне;
• солевой компонент поддерживает стабильность водно-электролитного баланса;
• при введении полиоксифумарина возникает постинфузионная гемодилюция, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства;
• инфузии препарата повышают диурез и способствуют активации дезинтоксикационных процессов.

Многократные введения полиоксифумарина не приводят к накоплению препарата в органах и тканях организма. Антигипоксант фумарат натрия полностью метаболизируется.

Показания к применению:

• гиповолемические и гипоксические состояния различной этиологии (кровопотеря, шок, травмы, ожоги, интоксикации);
• в качестве компонента перфузионной смеси для заполнения контура АИК.

Противопоказания: черепно-мозговая травма,а также все случаи, где противопоказано внутривенное введение больших объемов жидкости.

Побочное действие: не вызывает аллергических и других побочных реакций.

Способ применения и дозы: внутривенно в дозе 400-800 мл. При необходимости — до 2 литров.

Форма выпуска: по 200 или 400 мл в бутылках, с 2002 г. — в полимерной упаковке.

Условия хранения и срок годности: при 0-250С в течение 2-х лет, допускается замораживание

Полиоксифумарин разрешен Минздравом России к медицинскому применению у взрослых и детей и промышленному выпуску.

Разработчик:  ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, патент N 2161963.

Изготовители препарата:
ООО “Самсон-Мед”, 196158, Спб, Московское ш.. 13. Тел. (812)122-25-10. Факс: (812)123-94-85.

Инфузионный раствор антигипоксического действия
МАФУСОЛ

Регистрационный № 93/287/6
Патент РФ № 1630043

Мафусол — солевой инфузионный раствор, основным фармакологически активным компонентом которого является фумарат натрия. В состав препарата входят также хлориды натрия, калия и магния. Осмолярность мафусола составляет 400-410 мосм/л. Мафусол обладает выраженным антигипоксическим действием, которое обеспечивается фумаратом натрия. Фумарат натрия — вещество естественной природы, содержащееся во всех клетках организма с аэробным типом дыхания. Это соединение подобно лактату и ацетату натрия (компоненты широко используемые при изготовлении солевых растворов) способствует ликвидации ацидемии путем химической нейтрализации кислых продуктов метаболизма. Однако преимущество фумарата перед лактатом и ацетатом заключается в том, что он метаболизируется и при тяжелой гипоксии, причем утилизация его сопровождается образованием АТФ. За счет своей осмолярности мафусол быстро восполняет объем циркулирующей жидкости при гиповолемических состояниях, предотвращает дегидратацию тканей. Препарат уменьшает вязкость крови и улучшает ее реологические свойства. Инфузии мафусола в достаточном количестве оказывают гемодинамический эффект, повышают диурез, способствуют активации дезинтоксикационных процессов, приводят в снижению концентрации в крови продуктов перекисного окисления липидов, что свидетельствует об антиоксидантных свойствах препарата.

Мафусол безвреден, нетоксичен, не накапливается в организме, а полностью метаболизируется, не вызывает аллергических реакций.

Показания к применению:

• гиповолемические и гипоксические состояния различной этиологии у детей и взрослых (кровопотеря, шок, травмы, ожоги, интоксикации);
• острые нарушения мозгового кровообращения, протекающие по ишемическому и геморрагическому типу (у взрослых);
• в качестве компонента перфузионной смеси для заполнения контура аппарата искусственного кровообращения при кардиохирургических операциях у взрослых и детей.

Противопоказания: во всех случаях, где противопоказано внутривенное введение больших объемов жидкости.

Побочное действие: не отмечено.

Способ применения и дозы: у детей: 20-25 мл на кг массы тела, при тяжелых интоксикациях — 30-35 мл на кг массы тела ребенка; у взрослых: до 2-3 л при шоке, вначале струйно, а при нормализации показателей гемодинамики капельно (внутривенно или внутриартериально).

Форма выпуска: по 400 или 450 мл в бутылках; по 100, 200, 250, 500 мл в полимерной упаковке.

Условия хранения: при температуре от 00 до 250С, допускается замораживание.

Срок годности: 2 года

Мафусол разрешен Минздравом России к медицинскому применению у взрослых и детей и к промышленному выпуску.

Разработчик:  ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, патент РФ N 1630043.

Изготовители препарата:

Партнеры 

Международное сотрудничество – одно из важнейших направлений деятельности ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.  Институт тесно сотрудничает со многими международными ассоциациями и обществами, зарубежными медицинскими и образовательными организациями.  Подробнее информация о международном сотрудничестве с зарубежными партнерами представлена здесь.

---

European Federation for Immunogenetics

European Federation for Immunogenetics (EFI, Европейская федерация по иммуногенетике была организована в марте 1985 года. Основные задачи EFI:

— поддерживать развитие иммуногенетики в Европе как дисциплины в медицине и содействовать исследованиям и обучению в этой области;

— обеспечить возможности для обмена научной информацией и укрепления навыков и знаний молодых ученых и других специалистов, работающих в этой области;

— создать профессиональное общественное объединение работников в области иммуногенетики, гистотипирования и трансплантации;

— разрабатывать рекомендации по стандартизации методов, контролю качества и критериям аккредитации и поддержать их внедрение;

— содействовать организации и использованию иммуногенетических баз данных.

— развивать партнерские отношения с организациями, работающими в аналогичной области.

ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России осуществляет сотрудничество с EFI по вопросам типирования доноров костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, организации деятельности донорских регистров. Центр иммунологического типирования тканей института первым в Российской Федерации получил аккредитацию EFI в качестве лаборатории, осуществляющей типирование доноров костного мозга для регистра, и ежегодно подтверждает свою квалификацию. Члены организационных комитетов EFI участвуют в обучающих и научно-практических мероприятиях, проводимых ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. 

---

Глобальная база данных по безопасности крови

Глобальная база данных ВОЗ по безопасности крови (ГБДБК) была создана в 1998 г. в целях решения глобальных проблем, касающихся наличия, безопасности и доступности крови для переливания. Цель этой работы – сбор и анализ данных о безопасности крови и продуктов крови из всех стран в качестве основы эффективных действий по улучшению системы переливания крови на глобальном уровне. Данные, собираемые с помощью вопросника ГБДБК, анализируются и отражаются в отчетах, которые размещаются на веб-сайте ВОЗ. Основная цель анализа – обеспечить информацию о нынешнем состоянии служб переливания крови, оценить потребности стран в повышении безопасности крови, разработать стратегические рекомендации для стран, планировать и осуществлять соответствующие мероприятия и оценивать достигнутый прогресс. Сотрудники ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России участвуют в сборе и заполнении вопросника по безопасности крови (ГБДБК).

---

European Directorate for the Quality of Medicines

European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) — Европейский директорат по качеству лекарственных средств и здравоохранения (ЕДКЛС) Совета Европы функционирует в области разработки, поддержки внедрения и мониторинга применения стандартов качества безопасных лекарственных средств и их безопасного использования. ЕДКЛС ответственен за установление стандартов качества и безопасности крови, ее компонентов и препаратов, органов и тканей для трансплантации. ЕДКЛС организует выдачу сертификатов пригодности, подтверждающих соответствие фармацевтических субстанций европейским стандартам фармакопеи, и проведение проверок производителей этих субстанций, а также координирует сеть официальных лабораторий по контролю за лекарственными средствами для эффективного использования ограниченных ресурсов с целью достижения контроля качества лекарственных средств в Европе и за ее пределами.

Сотрудники института участвовали в подготовке рекомендаций по оптимальному использованию факторов свертывания и иммуноглобулинов («Optimal use of clotting factors and immunoglobulins», 2013), по клиническому применению плазмы («Plasma for direct clinical use», 2015). 

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»

План научно-практических мероприятий на 2026 год