Научная деятельность — ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

Ошибки при оформлении диссертаций

ОБЩЕЕ ФОРМАТИРОВАНИЕ

ГОСТ точно задает поля текста диссертации: верх=низ= 20 мм, слева= 25 мм, справа = 10 мм.
ERROR 001 Ошибкой являются иные размеры полей.
Чаще всего нам встречаются размеры: слева = 30 мм, справа= 15 мм.
Номер страницы, по ГОСТ, должен располагаться вверху, посредине страницы.
ERROR 002 Номер ставится внизу.
ERROR 003 Номер поставлен в край страницы.
На первой странице номер не ставится
ERROR 004 Внизу/вверху титульного листа стоит номер 1
Абзацный отступ должен быть равен 5 знакам
ERROR 005 Нет абзацного отступа.
ERROR 006 Абзацный отступ равен 1 см при основном шрифте Times New Roman 14 пт (правильное значение = 1,2 либо 1,25/1,27 см).
ERROR 007 Абзацный отступ равен 1,5 см при основном шрифте Times New Roman 14 пт.
Основной текст должен набираться через полтора интервала.
ERROR 008 Использован двойной интервал в основном тексте диссертации.
ERROR 009 Увеличен интервал между абзацами (в форматировании абзаца выставлен ненулевой «интервал перед» или «интервал после»).
Текст диссертации набирается черным шрифтом.
ERROR 010 Отдельные предложения/абзацы набраны цветным шрифтом.
ERROR 011 Электронные ресурсы в сносках или в Списке литературы оформлены как гиперссылки (синий цвет шрифта).

ТИТУЛЬНЫЙ ЛИСТ

Титульный лист оформляется без переносов текста.
ERROR 012 Тема диссертации набрана с переносами.
Указывается организация, ГДЕ ВЫПОЛНЕНА РАБОТА
ERROR 013 Указывается организация, на базе которой работает Диссовет, которая в то время как Диссертация выполнена в другой организации.
ERROR 014 Указываются 2 организации: (1) та, где выполнена диссертация, (2) та, где будет проходить защита.
В принципе, конечно, же возможно, что диссертация выполнялась сразу в двух организациях, но тогда в Аттестационном деле потребуется:
а) либо 2 заключения – от каждой организации
б) либо заключение совместного заседания двух соответствующих кафедр от разных организаций.
Название организации нужно писать полностью.
Полное название включает не только привычное название вуза/НИИ, но и организационно-правовую форму собственности.
Полное название берется из Устава/Лицензии вуза, которые обязательны для размещения на официальном сайте вуза.
ERROR 015 Название организации отсутствует.
ERROR 016 Указывается старое название, взятое с титульных листов какой-то диссертации предыдущих лет.
ERROR 017 В названии вуза пишется «…высшего профессионального образования…», когда в точном названии написано «…высшего образования…».
Многие вузы в 2016 году вносили изменения в свой Устав, связанные с тем, что слово «профессионального» убиралось из названия.
ERROR 018 Пропускается слово «Федеральное» при его наличии в полном названии вуза.
ERROR 019 Вместо полного названия организационно-правовой формы указывается сокращенная, например: ФГБОУ ВО.
ERROR 020 Указываются кавычки в названии организации при их отсутствии в полном названии.
Пример: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт социологии Российской академии наук».
(правильно: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт социологии Российской академии наук).
ERROR 021 Наоборот, пропускают кавычки при их наличии в названии.
Пример: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации.
(правильно: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Вышестоящая организация не указывается.
ERROR 022 По аналогии с Отчетами о НИР, приводится название вышестоящей организации.
КОММЕНТАРИЙ Однако, название вышестоящей организации может попасть на титульный лист, если оно является частью полного названия организации.
Пример: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждении высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Факультет/кафедра/центр организации не приводятся.
Такая информация указывается в начале 2-го листа обложки автореферата.
Есть исключения, исторические принятые тем или иным Диссоветом, например, в МГУ им. М. В. Ломоносова указываются факультеты.
ERROR 023 Приведено название факультета/кафедры.
На титульном листе должен быть указан статус диссертации – «На правах рукописи».
ERROR 024 Не указано «На правах рукописи».
Рукописи относятся к неопубликованных материалам.
Поэтому для них отсутствуют выходные сведения печатного издания: УДК, ББК, авторский знак, место издания и т.д.).
ERROR 025 Указан УДК/ББК.
ERROR 026 Внизу титульного листа указана организация как место издания диссертации.
Тема диссертации дается без переносов и кавычек.
ERROR 027 Тема диссертации взята в кавычки.
Шифр и наименование специальности приводят по номенклатуре специальностей научных работников.
ERROR 028 Дано старое название специальности.
ERROR 029 К названию специальности, допускающую защиту по различным отраслям наук, добавлено название отрасли.
Пример, 03.01.03 – Молекулярная биология (по физико-математическим наукам).
(правильно: 03.01.03 – Молекулярная биология (по физико-математическим наукам).

Диссертация … пишется с прописной буквы.
ERROR 030 диссертация … написана со строчной буквы.

На титульном листе приводят фамилию, имя, отчество научного руководителя или консультанта, ученую степень и ученое звание.
ERROR 031 Вместо имени и отчества научного руководителя указаны лишь инициалы.
ERROR 032 Указаны место работы, должность научного руководителя.
ERROR 033 Ученое звание дано сокращенно, например, д.м.н.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Правильное название – ОГЛАВЛЕНИЕ.
ERROR 034 По аналогии с Отчетами о НИР пишут: «СОДЕРЖАНИЕ».
Структура Оглавления:
ВВЕДЕНИЕ
[далее идет ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ диссертации, которая состоит из глава/разделов и параграфов/подразделов]
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ*
СПИСОК ТЕРМИНОВ*
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА*
ПРИЛОЖЕНИЯ*
* Список сокращений и условных обозначений, список терминов, список иллюстрированного материала и приложения не являются обязательными элементами структуры диссертации.
ERROR 035 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ приведен сразу после ОГЛАВЛЕНИЯ, перед ВВЕДЕНИЕМ.
ERROR 036 Кроме глав и параграфов, приведено мелкое деление: пункты (типа 1.1.1.), подпункты (типа 1.1.1.1.) и мельче.
В отличие от Отчетов НИР, где такое деление возможно, в диссертациях такое мелкое деление не предусматривается.
ERROR 037 В ОГЛАВЛЕНИИ нет ссылок на Приложения при их наличии в тексте диссертации.
ERROR 038 В ОГЛАВЛЕНИИ не указаны названия приложений.

ОГЛАВЛЕНИЕ лучше формировать не вручную, а стандартными средствами WORD.
ERROR 039 Заголовки в Оглавлении не совпадают с заголовками в тексте (разные размеры шрифтов /прописное/строчное/ либо разное содержание).
ERROR 040 Последнее слово заголовка не соединено отточием с соответствующим ему номером страницы в правом столбце оглавления, например, когда ОГЛАВЛЕНИЕ сделано в табличном виде.
ERROR 041 Вместо начальной страницы главы/параграфа указан диапазон страниц.
ERROR 042 Номера страниц в ОГЛАВЛЕНИИ не совпадают с фактическими номерами страниц в тексте.
Сокращения в Оглавлении не используются (так как они появятся только позже – в тексте диссертации).
ERROR 043 В названиях глав/параграфов использованы сокращения.

ВВЕДЕНИЕ

Данный структурный элемент диссертации называется ВВЕДЕНИЕ.
ERROR 044 Отсутствует название ВВЕДЕНИЕ.
ERROR 045 Дано название ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Заголовок «введение» располагается сверху страницы.
ERROR 046 Перед заголовком пропущена пустая строка.
После заголовка «Введение» точка не ставится.
ERROR 047 Стоит точка после заголовка.
Заголовок ВВЕДЕНИЕ располагается посредине страницы.
ERROR 048 Заголовок ВВЕДЕНИЕ сдвинут вправо (из-за того, что что в форматировании абзаца стоит ненулевой «отступ первой строки».
Заголовок отделяют от текста снизу тремя интервалами.
ERROR 049 Заголовок не отделен от текста.

СТРУКТУРА ВВЕДЕНИЯ (п. 5.3.1 ГОСТ 7.0.11–2011).
Введение к диссертации включает в себя следующие основные структурные элементы:
— актуальность темы исследования;
— степень ее разработанности;
— цели и задачи;
— научную новизну;
— теоретическую и практическую значимость работы;
— методологию и методы исследования;
— положения, выносимые на защиту;
— степень достоверности и апробацию результатов.
ERROR 050 Отсутствует пункт «Степень разработанности темы исследования».
ERROR 051 Отсутствует пункт «Методология и методы исследования».
ERROR 052 Отсутствует пункт «Степень достоверности результатов».
ERROR 053 Отсутствуют заголовки каких-то пунктов.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ЗАГОЛОВКИ

Сокращения в заголовках диссертации не используются.
ERROR 054 В заголовках глав/параграфов использованы сокращения.
В нумерации глав и параграфов могут использоваться, согласно ГОСТ, только арабские цифры.
ERROR 055 Использованы римские цифры в нумерации Глав (разделов) диссертации.
В конце заголовка точка не ставится.
ERROR 056 Некоторые заголовки завершаются точкой.
Заголовки отделяют от текста сверху и снизу тремя интервалами.
Три интервала это, например, 1 пустая строка при межстрочном одинарном интервале.
(считается это таким образом:
1 интервал = междустрочный +
1 интервал = 1 пустая строка +
1 интервал = междустрочный)
ERROR 057 Заголовки от текста не отделяются.
ERROR 058 Заголовки отделяются 3 пустыми строками.
ERROR 059 После заголовков глав сделан вертикальный отступ 3 интервала, а после заголовков параграфов – нет.
Заголовки глав/параграфов располагается посредине страницы.
ERROR 060 Заголовок главы/параграфа сдвинут вправо (из-за того, что что в форматировании абзаца стоит ненулевой «отступ первой строки».
Заголовок главы начинается сверху страницы.
ERROR 061 Перед заголовком главы пропущена 1 или несколько пустых строк.
Точка после номера главы/параграфа должна ставится однотипно.
ERROR 062 После номеров глав стоят точки, а после номеров параграфов – нет.

В диссертации не предусматривается пунктов/подпунктов, соответственно, и заголовков для них.
ERROR 063 Заголовки пунктов/подпунктов (с номером или без номера) выделены аналогично заголовкам диссертации.
Каждую главу (раздел) диссертации начинают с новой страницы.
ERROR 064 Начинают с новой страницы не только главы. но и параграфы.

СНОСКИ

Знак сноски в тексте диссертации располагается внутри предложения.
ERROR 065 Знак сноски стоит после точки / запятой.
По ГОСТ 7.0.11-2011, диссертация должна быть набрана шрифтом 12-14 кегля, однако про размер шрифта сносок в этом ГОСТ и в других нормативных документах ничего не говорится.
Понятно, что размер шрифта сносок должен быть меньше размера шрифта основного текста.
Исходя из типографики, разницу рекомендуется брать величиной 2 пт, то есть:
если основной текст набран шрифтом 14 пт, то шрифт сносок размера 12 пт,
если основной текст набран шрифтом 13 пт, то шрифт сносок размера 11 пт;
если основной текст набран шрифтом 12 пт, то шрифт сносок размера 10 пт.
ERROR 066 Шрифт сносок – 10 пт при величине основного шрифта 14 пт.
Абзацный отступ должен быть одинаковым по всему тексту и равен пяти знакам.
Уменьшая кегль шрифта, соответственно, уменьшается ширина знаков, то есть уменьшается и абзацный отступ.
Для шрифта Times New Roman 12 пт величина абзацного отступа (5 знаков) составит 1 см.
ERROR 067 Сноски набираются без абзацного отступа.
ERROR 068 Сноски со шрифтом 12 пт набираются со стандартным абзацным отступом (1,25 см) основного текста диссертации.

ЧИСЛА. МАТЕМАТИКА

Числовые интервалы (в том числе года, номера литературных источников) записывают через тире без пробелов.
ERROR 069 Числовой интервал записан через дефис.
ERROR 070 При записи числового интервала использованы пробелы.
В десятичных точках используется запятая.
(в отличие от зарубежной литературы, где обычно используется десятичная точка.
ERROR 071 В числах разделителем разрядов служит точка. Пример: 14.5.
Арифметические знаки и отношения пишутся через неразрывный пробел, например, p < 0,05.
ERROR 072 Арифметические отношения записаны слитно, например, p<0,05.

ДАТЫ

В датах, записанных в формате ДД.ММ.ГГГГ сокращение г. или гг. не добавляется.
ERROR 073 К дате, записанной в формате ДД.ММ.ГГГГ добавлено сокращение г. или гг.
Если не указывается век, то надо писать полностью. Пример: … в конце 1980-х гг.
ERROR 074 Век никак не указан. Пример: в конце 20-х гг.

ДЕФИС или ТИРЕ

Для решения выбора дефис/тире используется общий принцип: дефис нужен внутри слов, тире – между словами.
Числовые диапазоны указываются при помощи тире.
ERROR 075 Числовые диапазоны указаны с помощью дефиса.

ТАБЛИЦЫ

На все таблицы в тексте диссертации должны быть ссылки.
ERROR 076 На какую-то таблицу (или несколько таблиц) ссылки в тексте диссертации отсутствуют.
При ссылке на таблицу слово пишется полностью и с большой буквы. Пример: … данные приведены в Таблице 1.
ERROR 077 Ссылка на таблицы записаны сокращенно. Пример: … данные приведены в табл. 1.
Таблицы нумеруют сквозной нумерацией или в пределах главы (раздела).
ERROR 078 Использование в нумерации таблиц 3 и более цифр. Пример: … Таблица 2.3.1.
Номер и название таблицы пишется в одну строку.
ERROR 079 Часто пишут на одной строке номер таблицы (например, Таблица 1), прижатый к правому краю страницы.
а само название – на следующей строке.
Номер и название таблицы приводится через тире. Пример: Таблица 1 – Расчетные данные.
ERROR 080 После номера таблицы ставится точка. Пример: Таблица 1. Расчетные данные.
В конце названия таблицы точка не ставится.
ERROR 081 Стоит точка в конце названия таблицы.
Номер и название таблицы приводятся слева над телом таблицы.
ERROR 082 Номер и название таблицы размещают посредине страницы.

Таблицы отделяются от текста (сверху и снизу) 3 интервалами.
ERROR 083 Таблицы не отделяются от текста.
Таблица – иллюстративный материал, поэтому в ней можно использовать любой кегль, любой межстрочный интервал.
В ГОСТе есть только одно ограничение: минимальная высота строки таблицы составляет 8 мм.
ERROR 084 Высота строк таблицы меньше 8 мм.
Заголовки граф и строк таблицы следует писать с прописной буквы.
ERROR 085 Заголовки граф/строк таблицы записаны со строчной буквы.
В конце заголовков и подзаголовков таблиц точки не ставят.
ERROR 086 Стоят точки в конце заголовков/подзаголовков.
Единственная таблица нумеруется: Таблица 1.
ERROR 087 Единственная таблица диссертации не пронумерована.
Графу «Номер по порядку» в таблицу включать не допускается (за исключением случаев, когда в тексте документа есть на данную графу).
ERROR 088 Первый столбец таблицы содержит номер по порядку (№ п/п).
При отсутствии отдельных данных в таблице следует ставить прочерк (тире).
ERROR 089 В ячейке таблиц, для которой отсутствуют данные, ничего не стоит (пустая ячейка).
ERROR 090 В ячейке таблиц, для которой отсутствуют данные, указано «н/д».
Таблицы не должны вылезать за пределы текстового поля.
ERROR 091 Таблицы вылезают за пределы текстового поля диссертации.
Если таблица не помещается на 1 странице, то ее делят на части, располагают вторую (последующие) части на следующей (следующих) странице,

при этом в последующей части таблицы повторяют ее головку (если надо, то и боковик).
ERROR 092 Продолжение таблицы дано без головки.
Слово «Таблица» указывают один раз слева над первой частью таблицы,

над другими частями пишут слова «Продолжение таблицы» с указанием номера (обозначения) таблицы.
ERROR 093 Нет заголовков над продолжением таблицы.
ERROR 094 Над продолжением таблицы стоит заголовок «Окончание таблицы…».

СОВЕТ: для каждой таблицы указывать источник таблица / данных таблицы или писать: «Разработана автором».
СОВЕТ растягивать любую таблицу на всю ширину текстового поля (17,5 см).

РИСУНКИ

На все рисунки тексте диссертации должны быть ссылки.
ERROR 095 На какой-то рисунок (или несколько рисунку) ссылки в тексте диссертации отсутствуют.
При ссылке на рисунок слово пишется полностью и с большой буквы. Пример: … схема процесса изображена на Рисунке 1.
ERROR 096 Ссылка на рисунок пишется сокращенно. Пример: … схема процесса изображена на рис. 1.
Рисунки нумеруют сквозной нумерацией или в пределах главы (раздела).
ERROR 097 Использование в нумерации рисунков 3 и более цифр. Пример: … Рисунок 1.2.2.
Номер и название рисунка приводится через тире. Пример: Рисунок 1 – Схема процесса.
ERROR 098 После номера рисунка ставится точка. Пример: Рисунок 1. Схема процесса.
В конце названия рисунка точка не ставится.
ERROR 099 Стоит точка в конце названия рисунка.
Рисунки отделяются от текста (сверху и снизу) 3 интервалами.
ERROR 100 Рисунки не отделяются от текста.
Все иллюстративные элементы (кроме таблиц) имеют названия Рисунок.
ERROR 101 Вместо слово Рисунок использовано название Диаграмма / Схема / Структура и т. п.
Единственный рисунок нумеруется: Рисунок 1.
ERROR 102 Единственный рисунок диссертации не пронумерован.

СОВЕТ: в каждом рисунке указывать источник информации или писать: «Разработан автором».

ФОРМУЛЫ

Все формулы в диссертации нумеруют (арабскими цифрами сквозной нумерацией или в пределах главы).
Номер формулы записывают на уровне формулы справа в круглых скобках.
ERROR 103 Формулы в диссертации не имеют номера.
Формулы, следующие одна за другой и не разделенные текстом, разделяют запятой.
ERROR 104 Нет запятой между формулами.
После формулы ставится знак пунктуации (запятая, если затем следуют пояснения) точка, если предложение заканчивается.
ERROR 105 Нет знака пунктуации после формулы.
Пояснения каждого символа следует давать с новой строки в той последовательности, в которой символы приведены в формуле.
ERROR 106 Пояснения символов даны сплошным тестом, без отступа на новую строку для каждого символа.
ERROR 107 Порядок пояснений не соответствует порядку приведения символов в формуле.
Первая строка пояснения должна начинаться со слова «где» без двоеточия после него.
ERROR 108 Пояснения начинаются со слова «где» с двоеточием.

ССЫЛКИ НА ЛИТЕРАТУРУ

Ссылки на номера источников, указанные в СПИСКЕ ЛИТЕРАТУРЫ, приводятся в квадратных скобках.
ERROR 109 Ссылки на номера источники, указанные в СПИСКЕ ЛИТЕРАТУРЫ, даны в круглых скобках.
При ссылке на номера нескольких источников, эти номера отделяются точкой с запятой и пробелом, например, [12; 43; 128].
ERROR 110 Номера источников даются через запятую. Пример: [12, 43, 128]..
ERROR 111 Номера источников приводятся без пробелов. Пример: [12;43;128] или [12,43,128]
При использовании алфавитной ссылки ставится запятая между фамилией и годом. Пример: … [Labro M.T. et al., 2004].
ERROR 112 В алфавитной ссылке пропущена запятая. Пример: [Labro M.T. et al. 2004].

СОВЕТ: Если в тексте упоминается автор/исследователь не в качестве элемента ссылки на литературные источник, инициалы принято ставить впереди фамилии.

ССЫЛКИ НА ЭЛЕКТРОННЫЕ ИСТОЧНИКИ

При ссылке на электронный адрес должно быть об этом (об их типе) указание: это либо «URL:» либо «Режим доступа:».
Пример: URL: http://www.rbc.ru.
ERROR 113 При использовании электронных адресов нет указания на их тип.

При использовании электронных адресов нужно убирать гиперссылки.
ERROR 114 Электронные адреса оформлены как гиперссылки (с подчеркиванием либо выделением синим или другим цветом).

ВОПРОС Обязательно ли нужно указывать тип источника [Электронный ресурс]?
ОТВЕТ Опция, говорящая о типе источника [Электронный ресурс] — не обязательная. Поэтому она стоит в квадратных скобках.

ВОПРОС Обязательно ли приводить дату обращения к ресурсу.
ОТВЕТ. Судя по примерам в ГОСТ 7.0.11-2001, указывать не обязательно.

СОКРАЩЕНИЯ

Все сокращения должны расшифровываться в тексте при первом появлении.
ERROR 115 Сокращения не расшифрованы.
Между сокращением и остальным словом ставится пробел (неразрывный).
ERROR 116 Между сокращением и названием города не стоит пробела. Пример, г.Москва
Не нужно точки после сокращений млн / млрд / трлн.
ERROR 117 После сокращений млн / млрд / трлн стоят точки.

ОКОНЧАНИЯ

У порядковых числительных ставится приращение (окончание). Пример: диабет 1-го типа..
ERROR 118 У порядкового числительного нет окончания. Пример: … диабет 1 типа.
После количественных числительных приращение не ставится. Пример: ..в 5 шагах..
ERROR 119 Стоит окончание после количественного числительного. Пример: … в 5-ти шагах.
После процентов, градусов и т.п. добавляется окончание. Пример: 5%-го раствора, 95%-й доверительный интервал.
ERROR 120 Нет окончания после знака процента. Пример: 5% раствора, 95% ДИ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ – это структурный элемент диссертации, поэтому оно должно начинаться с новой страницы.
ERROR 121 ЗАКЛЮЧЕНИЕ не начинается с новой страницы.
Заголовок ЗАКЛЮЧЕНИЕ располагается сверху страницы.
ERROR 122 Перед заголовком пропущена одна или несколько строк.
Заголовок ЗАКЛЮЧЕНИЕ располагается посредине страницы.
ERROR 123 Заголовок ЗАКЛЮЧЕНИЕ сдвинут вправо (из-за того, что что в форматировании абзаца стоит ненулевой «отступ первой строки».

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Согласно ГОСТ, правильное название этого структурного элемента диссертации — СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.
ERROR 124 Название: СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ – это структурный элемент диссертации, поэтому он должен начинаться с новой страницы.
ERROR 125 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ не начинается с новой страницы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Согласно ГОСТ, правильное название этого структурного элемента диссертации — СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
ERROR 126 Использовано название «БИБЛИОГРАФИЯ».
ERROR 127 Берется название «БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК».
ERROR 128 Называется «СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ И ЛИТЕРАТУРЫ».
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ – это структурный элемент диссертации, поэтому он должен начинаться с новой страницы.
ERROR 129 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ не начинается с новой страницы.
Заголовок СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ располагается посредине страницы.

ERROR 130 Заголовок СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ сдвинут вправо (из-за того, что что в форматировании абзаца стоит ненулевой «отступ первой строки».

Библиографические записи в списке литературы оформляют согласно ГОСТ 7.1.
Примеры оформления библиографических записей документов в списке литературы приведены в приложении Б ГОСТ 7.0.11–2011.
ERROR 131 В заголовке библиографической записи после фамилии нет запятой.
Пример: Сычев М. С. История… правильно: Сычев, М. С. История…
ERROR 132 В заголовке библиографической записи приводятся все авторы.
Пример: Борозда, И. В., Воронин, Н. И., Бушманов А. В. Лечение… (правильно – только одна фамилия: Борозда, И. В. Лечение…).
ERROR 133 Сведениям, относящимся к заглавию, не предшествует двоеточие (знак предписанной пунктуации).
СПРАВКА: Двоеточие как знак предписанной пунктуации отличается от обычного двоеточия тем, что отделяется от предыдущего текста пробелом.
Пример: Маркетинговые исследования в строительстве: учебное пособие.. (правильно: Маркетинговые исследования в строительстве : учебное пособие…).
ERROR 134 Сведениям об ответственности не предшествует косая черта (/).
СПРАВКА: Косая черта, как знак предписанной пунктуации, обособляется пробелом в 1 печатный знак до и после предписанного знака.
ERROR 135 Последующие группы сведений не отделены друг от друга точкой с запятой.
СПРАВКА: Точка с запятой отличается от других знаков предписанной пунктуации тем, что не ставится проблем между этим знаком и предшествующем текстом. Пример: Соколов, А. Н. Гражданское общество: проблемы формирования и развития (философский и юридический аспекты) / А. Н. Соколов, К. С. Сердобинцев; под общ. ред. В. М. Бочарова…
ERROR 136 Место публикации и сведения об издателе не отделены двоеточием.
КОММЕНТАРИЙ: Здесь мы встречаемся с самым непривычным требованием ГОСТ – использованием после города издания не обычного двоеточия, а знака предписанной пунктуации, то есть нужно ставить проблем перед двоеточием. Пример: М. : Наука, 2010.
ERROR 137 В библиографической записи о диссертации нет номера специальности.
ERROR 138 В библиографической записи о диссертации, в сведениях об ответственности, не указаны имя и отчество диссертанта.
ERROR 139 Не всем областям описания предшествует знак «точка и тире».
СПРАВКА. (п 4.7.2 ГОСТ 7.1) Каждой области описания, кроме первой, предшествует знак точка и тире, который ставится перед первым элементом области.

ПРИЛОЖЕНИЯ

В тексте диссертации на все приложения должны быть даны ссылки.
ERROR 140 На какое-то Приложение нет ссылки в тексте диссертации.

Приложения нумеруются литерами буквами русского алфавита. Пример: Приложение А. Сведения …
ERROR 141 Приложения пронумерованы цифрами.
Единственное приложение диссертации нумеруется: Приложение А.
ERROR 142 Единственное приложение диссертации не пронумеровано.
Каждое приложение следует начинать с новой страницы.
ERROR 143 Приложения идут сплошным текстом, без разрывов на страницы при начале нового приложения.
Для каждого приложения указывается наверху посередине страницы слова «Приложение» и его обозначение,
а под ним в скобках указывается тип:
для обязательного приложения пишут слово «обязательное»,
а для информационного – «рекомендуемое» или «справочное».
ERROR 144 Тип приложения не указан.
ERROR 145 Тип приложения указан на одной строке с номером Приложения.
Приложение должно иметь заголовок, который записывают с прописной буквы отдельной строкой.
ERROR 146 Нет заголовка приложения.
ERROR 147 Заголовок приложения записан в одну строку с номером и типом.
Номера таблиц / рисунков / формул состоят из двух частей: первая – литера приложения, вторая – номер таблицы / рисунка.
Пример: Таблица А.1, Рисунок Б.2.
ERROR 148 Номера таблиц/рисунков/формул в Приложении не содержит литеру этого приложения.
ERROR 149 Сквозная нумерация таблиц/рисунков/формул диссертации продолжается в приложении.

Все иллюстративные элементы (кроме таблиц) в Приложении имеют названия Рисунок…
ERROR 150 Образы (изображения) Актов об использовании результатов даны в Приложении без слова Рисунок.

ОБЩИЕ СОВЕТЫ

СОВЕТ Из-за большого количества терминов в тексте диссертации пропадает («слетает») автоматическая проверка орфографии.
Ее нужно включить вручную в WORD: ФАЙЛ – ПАРАМЕТРЫ – ПРАВОПИСАНИЕ – убрать галочку с самых нижних пунктов:
а) «Скрыть орфографические ошибки только в это документе»;
б) «Скрыть грамматические ошибки только в это документе».
Если это не помогает, то нужно разбить диссертацию на несколько частей, например по главам, и каждую главу проверить отдельно.

СОВЕТ Набрать шрифтом 12 пт текст диссертации, не относящийся к основному тексту диссертации:
— СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
— СПИСОК ТЕРМИНОВ
— СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
— СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
— ПРИЛОЖЕНИЯ
Если основной текст диссертации занимает большой объем (более 150 страниц – для кандидатской, более 300 страницы – для докторской), то имеет смысл весь текст диссертации набрать шрифтом 12 пт.

СОВЕТ: Для улучшения оформления можно использовать уменьшенные (менее полуторного) межстрочные интервалы.
Такое допустимо:
— на титульном листе;
— в ОГЛАВЛЕНИИ
— в сносках
— в заголовках глав, параграфов, таблиц, рисунков
— в СПИСКЕ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
— в СПИСКЕ ТЕРМИНОВ
— в СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
— в СПИСКЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
— в ПРИЛОЖЕНИЯХ

СОВЕТ: Не использовать длинное тире. Вместо него лучше везде применять короткое тире.

СОВЕТ: Убрать неразрывные пробелы между словами, возникающие при копировании фрагмента текста с web-страниц.

СОВЕТ: Везде использовать «русские кавычки».
«Латинские кавычки» обычно свидетельствуют о копировании данного фрагмента с какого-то сайта.

СОВЕТ: Убрать двойные/тройные пробелы между словами.

СОВЕТ: Форматировать абзацы с помощью меню «форматирование абзаца», а не с помощью знаков табуляции или многочисленных пробелов для абзацного отступа.

Положения, выносимые на защиту следует формулировать конкретно: если автором «установлено, выявлено, обосновано, разработано, доказано.

Кробинец Ирина Ивановна

Руководитель НИЛ иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов, доктор биологических наук

Кробинец Ирина Ивановна, окончила Поморский государственный университет (2004 г.), в 2005г. прошла профессиональную переподготовку по специальности «Клиническая лабораторная диагностика» на базе Северного государственного медицинского университета. Имеет порядка 70 научных работ в российских и зарубежных журналах, диссертации на соискание учёной степени к.б.н. «Медико-биологические аспекты донорства крови у военнослужащих в Заполярье» (2011 г.) и д.б.н. «Медико-биологические аспекты обеспечения иммунологической безопасности трансфузий компонентов крови у пациентов с гематологическими заболеваниями» (2022 г.). Имеет аккредитацию по специальности «Клиническая лабораторная диагностика». Кробинец И.И. состоит в Международном обществе переливания крови (ISBT). Является членом Ученого совета института, членом Диссертационного совета ДС68.1.007.01, созданного при ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, а также является членом Попечительского совета благотворительного фонда «Национальный фонд помощи медицинским учреждениям Фондздрав».

Задачи подразделения

НИЛ иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов является структурным научным подразделением института и проводит научные исследования, посвященные диагностике и профилактике иммунологических конфликтов.

Краткая историческая справка

Научно-исследовательская лаборатория иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов организована в 2024 году под руководством доктора биологических наук Ирины Ивановны Кробинец и является преемником лаборатории изосерологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.

Лаборатория изосерологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России была основана в 1932 году. В разные годы лабораторией руководили известные российские ученые: профессор Н. И. Блинов, профессор Т. Г. Соловьева, профессор К. Н. Климова, профессор Минеева Н.В. В настоящее время НИЛ иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов возглавляет доктор биологических наук Ирина Ивановна Кробинец.

Основные направления деятельности

Изучение патогенетических механизмов иммунологических конфликтов донор-реципиент с целью обеспечения безопасности гемотрансфузионной терапии;

Научное обоснование и разработка диагностических решений для определения антигенов эритроцитов реципиентов в сложных случаях с целью профилактики посттрансфузионных осложнений;

Разработка требований к применению молекулярно-биологических методов и формирование регистра доноров и реципиентов, типированных по расширенному спектру антигенов эритроцитов;

Внедрение молекулярно-биологических методов в практику для снижения ошибок при подборе совместимых трансфузионных сред.

Достижения

Результаты научных исследований НИЛ иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов ежегодно обсуждаются в рамках отечественных и зарубежных тематических конференций и вебинаров. Доклады сотрудников были представлены на конгрессах международного общества по переливанию крови (2018, 2019, 2020, 2021, 2024), Конгрессе Европейской ассоциации гематологов (2018, 2020), Международном симпозиуме памяти Р. М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (2020, 2024), Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы трансфузионной терапии» (2021), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови» (2014, 2024), Городской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование организации консультативно-диагностической помощи взрослому населению на современном этапе развития регионального здравоохранения» (2024), Конгрессе Гематологов и трансфузиологов России (2019, 2024), Петербургском медицинском инновационном форуме (2024), Межрегиональной научно-практической конференция «Современные трансфузиологические технологии для медицинской практики. Год 2023: Организация рабочих процессов» (2023), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (2022, 2024), Клинико-лабораторном форуме специалистов лабораторной медицины (2024), Ежегодной межрегиональной научно-практической конференци «Современные тенденции и практические аспекты в лабораторной медицине» (2024). Получено 4 патента на изобретение.

На базе лаборатории производится изготовление тест-эритроцитов ID-Diacell для скрининга антител и определения группы крови (регистрационное удостоверение № ФСР 2009/04977 от 07.07.2016).

Сотрудники подразделения

ФИО	Должность (включая ученую степень и ученое звание)	Базовое образование	Дополнительное образование
Бодрова Наталия Николаевна	Научный сотрудник	Ташкентский государственный медицинский институт	Кафедра клинической лабораторной диагностики, биологической и общей химии им. В.В. Соколовского, СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Зенина Марина Николаевна	Научный сотрудник	Ленинградский санитарно-гигиенический медицинский институт им. И.И. Мечникова	Кафедра клинической лабораторной диагностики, биологической и общей химии им. В.В. Соколовского, СЗГМУ им. И.И. Мечникова Аккредитация по специальности «Клиническая лабораторная диагностика»
Гавровская Светлана Викторовна	Младший научный сотрудник	Ленинградский химико-фармацевтический институт	Кафедра клинической лабораторной диагностики, биологической и общей химии им. В.В. Соколовского, СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Мартемьянов Руслан Эдуардович	Лаборант-исследователь	Медико-профилактическое дело, СЗГМУ им. И.И. Мечникова	Кафедра клинической лабораторной диагностики, биологической и общей химии им. В.В. Соколовского, СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Коваль Наталья Сергеевна	Младший научный сотрудник	Педиатрический факультет, ФГБОУ ВО СПБГПМУ	Кафедра клинической лабораторной диагностики, биологической и общей химии им. В.В. Соколовского, СЗГМУ им. И.И. Мечникова Аккредитация по специальности «Клиническая лабораторная диагностика» Аспирантура по специальности «Гематология и переливание крови», ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

Помощь практическому здравоохранению

Научные сотрудники НИЛ иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов оказывают консультативную помощь по вопросам, связанным с диагностикой и профилактикой иммунологических конфликтов. Сотрудники НИЛ иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов принимают активное участие в работе отдела аналитических методов центра лабораторных исследований клиники, что позволяет осуществить полное диагностическое сопровождение пациента.

Публикационная активность.

За последние пять лет опубликовано 88 печатных работ сотрудников НИЛ иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов, из них 46 – в журналах, рекомендованных ВАК, 11 – в журналах, включенных в международные базы цитирования (Scopus, Web of Science).

Основные научные публикации сотрудников за последние 5 лет

1. Кробинец И.И. Частота встречаемости антигенов нейтрофилов человека и риск аллоиммунизации у доноров и больных гематологическими заболеваниями / И.И. Кробинец, Н.В. Минеева, И.О. Богданова, А.В. Чечеткин // Бюллетень сибирской медицины. – 2020. – Т. 19, № 2. – С. 48-54.

2. Кробинец И.И. Особенности интерпретации результатов исследований антигенов и антител АВО и резус у пациентов с гематологическими заболеваниями / И.И. Кробинец, Н.В. Минеева, Е.А. Сысоева, А.В. Чечеткин // Сибирский научный медицинский журнал. – 2020. – Т. 40. № 5. – С. 66-72.

3. Кробинец И.И. Частота и специфичность аллоантител к антигенам систем HNA у доноров крови и её компонентов / И.И. Кробинец, Н.В. Минеева, И.О. Богданова, И.В. Кудрявцев, А.В. Чечёткин // Казанский медицинский журнал. – 2020. – Т. 101. № 2. – С. 182-187.

4. Генотипирование групп крови эритроцитов для пациентов с множественными трансфузиями / Н.В. Минеева, И.И. Кробинец, С.В. Гавровская, Н.Н. Бодрова, Е.А. Сысоева, А.В. Чечеткин, С.С. Бессмельцев // Казанский медицинский журнал. – 2021. – Т. 102. № 5. – С. 621-625.

5. Кробинец И.И. Особенности интерпретации результатов скрининга антиэритроцитарных антител у пациентов с гематологическими заболеваниями / И.И. Кробинец, Н.В. Минеева, Н.Н. Бодрова, Е.А. Сысоева, С.В. Гавровская, С.В. Сидоркевич, С.С. Бессмельцев // Казанский медицинский журнал. – 2022. – Т.103, №1. – С. 14-22.

6. Анализ посттрансфузионных реакций и осложнений, зарегистрированных в медицинских организациях Российской Федерации в 2021–2023 гг. /О. В. Эйхлер, С. В. Сидоркевич, Л. Ю. Жигулева, Н. В. Минеева, М. Ш. Григорьян, А. В. Голубева, И. И. Кробинец // Трансфузиология. – 2023. – № 4. – С. 266-276.

7. Кробинец И. И. Способ определения антиэритроцитарных антител у пациентов с множественной миеломой, получающих терапию лекарственными моноклональными антителами анти-CD38 / Н. Н. Бодрова, Г. В. Гришина, С. В. Сидоркевич // Трансфузиология. – 2023. – № 2. – С. 116-128.

8. Кробинец И.И. Полиагглютинация при определении группы крови АВО: случай из практики / Н.Н. Бодрова, О.Ю. Матвиенко, Г.В. Гришина // Трансфузиология. – 2024. – № 2. – С. 109-116

СПИСОК членов Ученого совета, созданного при ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

Сидоркевич С.В.

Председатель

Председатель, директор института, доктор медицинских наук
Бессмельцев С.С.

Заместитель председателя

заместитель председателя, руководитель научных исследований, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ;
Павлова И.Е.

Секретарь совета

Учёный секретарь института, главный научный сотрудник лаборатории иммунологии, доктор медицинских наук;
Бубнова Л.Н.

Главный научный сотрудник лаборатории иммунологии, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ;
Гарифуллин А.Д.

Заведующий клиническим отделением гематологии, химиотерапии и трансплантации костного мозга с блоком интенсивной терапии и дневным стационаром клиники, кандидат медицинских наук;
Глазанова Т.В.

Главный научный сотрудник лаборатории иммунологии, доктор медицинских наук;
Кайтанджан Е.И.

Заведующий учебно-методическим отделением, кандидат биологических наук;
Касьянов А.Д.

Ведущий научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории гемотрансфузионных технологий, кандидат медицинских наук;
Кробинец И.И.

Руководитель научно-исследовательской лаборатории иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов, доктор биологических наук;;
Крысюк О.Б.

Руководитель НИО гематологии и трансфузиологии, доктор медицинских наук, доцент;
Кувшинов А.Ю.

Главный врач института, кандидат медицинских наук;
Мартынкевич И.С.

Заведующий научно-исследовательским центром клеточной и молекулярной патологии, доктор биологических наук;
Моторин Д.В.

Заведующий клиническим отделением химиотерапии и трансплантации костного мозга клиники, кандидат медицинских наук;
Романенко Н.А.

Главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела гематологии и трансфузиологии, доктор медицинских наук, доцент;
Силина Н.Н.

Руководитель научно-исследовательского отдела патологии гемостаза, кандидат медицинских наук;
Солдатенков В.Е.

Ведущий научный сотрудник научно-исследовательского отдела гематологии и трансфузиологии, заведующий клиническим отделением хирургической гематологии с дневным стационаром клиники, кандидат медицинских наук;
Ханевич М.Д.

Главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела гематологии и трансфузиологии, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ;
Юдина В.А.

Помощник директора по клинической лабораторной диагностике, кандидат медицинских наук.;

Крысюк Олег Богданович

Заведующий отделом – доктор медицинских наук, доцент

Родился 5 апреля 1963 года в г. Ровно. В 1986 году окончил с золотой медалью Военно-медицинскую академию им. С.М. Кирова (специальность «Лечебное дело»); 1992 году – факультет руководящего медицинского состава этой же академии (специальность «Терапия»). В 1993 году защитил диссертацию на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, в 2007 году – доктора медицинских наук. Ученый, клиницист, профессор кафедры госпитальной терапии СПбГУ; профессор кафедры терапии ФНОЦ МСЭ и Р им. Г.А. Альбрехта, специалист в области терапии, гематологии, спортивной и восстановительной медицины с обширным опытом организаторской, научной и педагогической работы в военных и гражданских медицинских и образовательных учреждениях (кафедра и клиника гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, Госпиталь для ветеранов войн, кафедра спортивной медицины и технологий здоровья НГУ имени П.Ф. Лесгафта, «International clinic» и др.). Руководитель научных грантов и клинических исследований безопасности и эффективности лекарственных препаратов. Руководитель защищенных 3-х диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук и 1-й – кандидата биологических наук. Автор более 240 научных работ в отечественных и зарубежных журналах и сборниках, в том числе 3-х монографий, 2-х руководств для врачей, 17-и учебных пособий. Ветеран военной службы МО РФ, награжден медалями МО РФ. Обладатель Сертификата Американской Медицинской Ассоциации «За спасение жизни».

Задачи подразделения

Основная цель НИОГТ – планирование и выполнение крупных научных проектов, фундаментальных и прикладных исследований, обеспечивающих комплексный подход к диагностике заболеваний системы крови, а также внедрение в клиническую практику разработанных методов исследований и протоколов лечения, включающих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и новые лекарственные препараты.

Работа НИОГТ призвана обеспечить лидирующие позиции ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России в гематологии и онкологии в ходе реализации Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года, утвержденной распоряжением Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2012 года No2580-р, путем выполнения фундаментальных, поисковых и прикладных научных исследований в области приоритетных направлений гематологии, трансфузиологии и службы крови, участии в международном научном сотрудничестве.

Краткая историческая справка

НИОГТ, созданный в июне 2023 года, объединил 4 научных подразделения: научно-исследовательская лаборатория трансплантации костного мозга; научно-исследовательский отдел хирургической лаборатории; научно-исследовательский отдел трансфузиологии и хирургии; научно-исследовательский отдел химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга.

Основные направления деятельности

— разработка вопросов этиологии, патогенеза, диагностики и лечения заболеваний системы крови с последующим внедрением в клиническую практику новых протоколов ведения больных;

— разработка эффективных методов эрадикации остаточного опухолевого клона при гемобластозах;

— формирование и ведение регистра больных злокачественными новообразованиями системы крови;

— трансплантация костного мозга больным онкогематологическими заболеваниями;

— расширение показаний к проведению аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах и оптимизация этапов трансплантации;

— прогнозирование эффективности получения гемопоэтических стволовых клеток и оптимизация их мобилизации в периферическую кровь у больных гемобластозами и доноров аллогенных ГСК;

— изучение механизмов, обеспечивающих опухолевые клетки способностью избегать терапевтического действия современных лекарственных средств;

— изучение молекулярных механизмов нарушения системы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, эндотелиальной функции, генетических факторов, определяющих чувствительность больных с сосудистыми заболеваниями к антитромботическим препаратам;

— cоздание основ профилактики тромботических осложнений у пациентов с гемобластозами на основе комплексной оценки нарушений системы гемостаза;

— исследование активности генов, генетических полиморфизмов и белковых продуктов для расшифровки механизмов развития опухолевых и сосудистых заболеваний и разработки новых методов диагностики и лечения этих заболеваний на ранних стадиях;

— обоснование и разработка программ восстановительного лечения больных гемофилией с различной степенью поражения суставов;
— создание основ медицинской реабилитации онкогематологических больных;

— изучение паранеопластических синдромов у онкогематологических больных с целью их ранней диагностики, мониторинга лечения больных и улучшения качества жизни пациентов;

— разработка дифференцированных показаний к гемокомпонентной терапии заболеваний системы крови, повышение ее эффективности, профилактика возникающих осложнений;

— изобретательская деятельность в области гематологии и трансфузиологии;

— участие в подготовке высококвалифицированных научных и медицинских кадров;

— распространение научного и образовательного опыта путем издания научных монографий, учебников, учебных пособий, периодических изданий и другой издательской продукции, а также путем организации и проведения «круглых столов», вебинаров для медицинских работников и школ для пациентов и их родственников.

Достижения

Сотрудники отдела активно участвуют в исследованиях в рамках приоритетных направлений ФМБА России, а также критических технологий Российской Федерации («Геномные, протеомные и постгеномные технологии», «Клеточные технологии», «Нано-, био-, информационные, когнитивные технологии», «Технологии снижения потерь от социально-значимых заболеваний»), утвержденных Указом Президента РФ № 899 от 7 июля 2011 г.

Научными исследованиями и разработками занимаются доктора и кандидаты медицинских наук, а также молодые сотрудники. В рамках научной деятельности идут диссертационные исследования на соискание ученых степеней кандидата и доктора медицинских наук.

Сотрудники НИОГТ осуществляют педагогическую работу в рамках обязательного плана обучения клинических ординаторов института, курсов повышения квалификации для врачей-гематологов и трансфузиологов, а также активно участвуют в международных и всероссийских научно-практических конференцях по актуальным вопросам гематологии и трансфузиологии, входят в состав экспертных советов, проводят вебинары.

НИОГТ оказывает консультативную помощь различным научным и лечебным учреждениям Санкт-Петербурга и других регионов Российской Федерации.

Оснащение подразделения

Подразделение оснащено современным оборудованием для выполнения научных исследований.

Сотрудники подразделения

ФИО	Должность (включая ученую степень и ученое звание)	Базовое образование	Дополнительное образование
Ханевич Михаил Дмитриевич	Главный научный сотрудник, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, академик РАЕН	Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ, специальность «Лечебное дело», 1981;
Романенко Николай Александрович	Главный научный сотрудник, доктор медицинских наук, доцент	Санкт-Петербургский (Ленинградский) педиатрический медицинский институт, специальность «Педиатрия», 1994; Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, клиническая ординатура, специальность «Педиатрия», 1996; Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, аспирантура «Гематология и переливание крови», 2000.	Профессиональная переподготовка «Гематология», 2017; Профессиональная переподготовка «Педагог высшей школы», 2021; Повышении квалификации «Актуальные вопросы гематологии. Особенности методологии преподавания дисциплины на всех уровнях высшего дополнительного профессионального образования», 2024.
Гарифуллин Андрей Дамирович	Ведущий научный сотрудник, кандидат медицинских наук	Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ, специальность «Лечебное дело», 2011; Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России: — клиническая ординатура, специальность «Гематология», 2013; — аспирантура «Гематология и переливание крови», 2016.	Повышение квалификации «Гематология», 2018; Аккредитация «Гематология», 2023; Аккредитация «Организация здравоохранения и общественное здоровье», 2024.
Солдатенков Виталий Евгеньевич	Ведущий научный сотрудник, кандидат медицинских наук	Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ: — специальность «Лечебное дело», 1985; — интернатура, специальность «Хирургия», 1986.	Профессиональная переподготовка «Организация здравоохранения и общественное здоровье», ЧУДПО «ИППиПКРЗ», 2019; Профессиональная переподготовка «Преподаватель высшей школы», ВМедА им. С.М. Кирова, 2022
Бураков Вячеслав Валерьевич	Старший научный сотрудник, кандидат медицинских наук	Санкт-Петербургский государственный медицинский институт им. акад. И.П. Павлова, специальность «Лечебное дело», 1994; Санкт-Петербургская Медицинская академия постдипломного образования, клиническая ординатура специальность «Хирургия», 1996.	Профессиональная переподготовка «Ультразвуковая диагностика», Санкт-Петербургская Медицинская академия постдипломного образования, 2003.
Куневич Евгений Олегович	Старший научный сотрудник, кандидат медицинских наук	Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ, специальность «Лечебное дело», 2018; Белорусский государственный медицинский университет, интернатура, специальность «Общая врачебная практика», 2019; Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, аспирантура «Гематология и переливание крови», 2023.	Профессиональная переподготовка «Гематология», ПСПбГМУ им. И.П. Павлова МЗ РФ, 2021; Повышение квалификации «Научно-доказательная медицина и биостатистика», СЗГМУ имени И.И. Мечникова МЗ РФ, 2022; Повышение квалификации «Трансфузиология. Общие вопросы», Единый центр подготовки кадров, 2023; Стажировка «CAR-T (Chimeric antigen receptor T) cell therapy»: Cancer Center of Shanghai Jiahui international hospital, China Январь – февраль 2024.
Жернякова Анастасия Андреевна	Старший научный сотрудник, кандидат медицинских наук	Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет, специальность «Лечебное дело», 2012; Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, клиническая ординатура, специальность «Гематология», 2014.	Профессиональная переподготовка «Организация здравоохранения и общественное здоровье» СПбГУ, Медицинский факультет, 2019; Профессиональная переподготовка «Клиническая лабораторная диагностика» ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ, 2024; Аккредитация «Гематология», 2024.
Барам Дмитрий Валерьевич	Научный сотрудник	Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, специальность «Педиатрия», 2021; Научный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ, клиническая ординатура, специальность «Патологическая анатомия», 2014.
Ковязин Алексей Константинович	Научный сотрудник	Петрозаводский государственный медицинский университет, специальность «Лечебное дело», 2017; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова МЗ РФ, клиническая ординатура, специальность «Онкология», 2019; Научный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ, аспирантура «Онкология», 2022.
Решетова Анастасия Исмагиловна	Научный сотрудник	Кемеровский государственный медицинский университет, специальность «Лечебное дело», 2018; Научный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» МЗ РФ, клиническая ординатура, специальность «Гематология», 2022.
Комиссаров Кирилл Александрович	Младший научный сотрудник	Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова МЗ РФ: — специальность «Лечебное дело», 2013; — интернатура «Хирургия», 2014. Научный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова МЗ РФ, клиническая ординатура, специальность «Сердечно-сосудистая хирургия», 2016.	Повышение квалификации «Актуальные вопросы трансфузиологии», РосНИИГТ ФМБА РФ, 2018; Повышение квалификации «Флебология», СЗГМУ имени И.И. Мечникова МЗ РФ, 2020.
Разумный Артем Витальевич	Младший научный сотрудник	Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, специальность «Лечебное дело», 2019; Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, клиническая ординатура, специальность «Гематология», 2021.
Линников Сергей Юрьевич	Младший научный сотрудник	Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, специальность «Педиатрия», 2018; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова МЗ РФ, клиническая ординатура, специальность «Гематология», 2020.
Овчинникова Татьяна Витальевна	Младший научный сотрудник	Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова МЗ РФ, специальность «Лечебное дело», 2020; Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, клиническая ординатура, специальность «Гематология», 2022.
Чебыкина Дарья Александровна	Младший научный сотрудник	Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, специальность «Лечебное дело», 2020; Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, клиническая ординатура, специальность «Гематология», 2022.
Герасименко Лада Юрьевна	Лаборант-исследователь	Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия: — специальность «Педиатрия», 2004; — интернатура, специальность «Педиатрия», 2005; Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, клиническая ординатура, специальность «Гематология», 2011.	Профессиональная переподготовка «Клиническая лабораторная диагностика», СЗГМУ имени И.И. Мечникова МЗ РФ, 2012; Повышение квалификации «Организация здравоохранения и общественное здоровье», Единый центр подготовки кадров, 2023; Повышение квалификации «Интеллектуальная собственность», Единый центр подготовки кадров, 2023.
Хомченко Алексей Витальевич	Лаборант-исследователь	Научный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова МЗ РФ, специальность «Лечебное дело», неоконченное высшее образование (3 курса).	Первичная специализация «Сестринское дело», ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ, 2024

Публикационная активность (основные публикации за последние 3 года).
Жернякова АА, Ионова Т.И., Грицаев С.В. Изменения качества жизни при множественной миеломе и их интерпретация в клинической практике // Вестник качества жизни. – 2021. – С. 37-38.
Романенко Н.А., Шилова Е.Р., Кробинец И.И., Торшина Ю.С., Павлова И.Е., Глазанова Т.В., Бессмельцев С.С. Эффективность коррекции тромбоцитопении неиммунного генеза трансфузиями концентрата донорских тромбоцитов // Трансфузиология, – 2021. – №4. – С. 343-357.
Aksenova A., A.S. Zhuk, Lada A.G., Zotova I.I., Stepchenkova E.I., Kostroma I.I., Gritsaev S.V., Pavlov Y.I. Genome instability in multiple myeloma: facts and factors // Cancers 2021. – 13. – 5949.
Грицаев С.В. Миелодиспластические синдромы низкого риска // Клиническая онкогематология. – 2021. – №4. – С. 403-413.
Михайлов Е.С., Салогуб Г.Н., Бессмельцев С.С. Ожирение как фактор неблагоприятного прогноза у больных множественной миеломой // Клиническая онкогематология. – 2021. – Т. 14, № 3. – С. 315-320.
Гипарович М. А., Ханевич М. Д., Юрьев Е. Ю., Алборов А. Э., Шилова Е. Р. Причины анемии у больных раком желудка в периоперационном периоде // Вестник хирургии имени И.И. Грекова – 2021. – Т. 180, № 6. – С. 29-33.
Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Кострома И.И., Зенина М.Н., Розанова О.Е., Чубукина Ж.В., Сабитова Р.Р., Романенко Н.А., Балашова В.А., Грицаев С.В. Клональная эволюция апластической анемии (краткий обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения) // Клиническая онкогематология. – 2022. – Т. 15, №3. – С. 298-306.
Natella I. Enukashvily, Natalia Semenova, Anna V. Chubar, Dmitry I. Ostromyshenskii, Ekaterina A. Gushcha, Sergei Gritsaev, Stanislav S. Bessmeltsev, Viktor I. Rugal, Egor M. Prikhodko, Ivan Kostroma, Anastasia Zherniakova, Anastasia V. Kotova, Liubov A. Belik, Alexander Shumeev, Irina I. Maslennikova, Dmitry I. Ivolgin Pericentromeric Non-Coding DNA Transcription Is Associated with Niche Impairment in Patients with Ineffective or Partially Effective Multiple Myeloma Treatment // Int J Mol Sci — 2022. – Vol. 23, N6. – P. 3359. https://doi.org/10.3390/ijms23063359
Барам Д. В., Асауленко З.П., Спиридонов И.Н., Криволапов Ю.А. Пересмотренная Классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей, 2022 г. (5-е издание): опухоли лимфоидной ткани // Архив патологии. – 2023. – Т. 86, №4, – С. 65-86.
Бессмельцев С.С. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у больных с впервые диагностированной множественной миеломой // Вестник гематологии. – 2023. – Т. XIX, № 1. – С. 4-22.
Бессмельцев С.С. Злокачественные лимфомы: история, распространенность, этиология и патогенез // Вестник гематологии. – 2023. – Т. XIX, № 1. – С. 64-80.
Кострома И.И., Жук А.С., Сидорова Ж.Ю., Сабитова Р.Р., Аксенова А.Ю., Белопольская О.Б., Бессмельцев С.С., Сидоркевич С.В., Грицаев С.В. Эффективность режимов комбинированной лекарственной предтрансплантационной подготовки у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе // Клиническая онкогематология. – 2023. – №1. – С. 88–95.
Кострома И.И., Юдина В.А., Романенко Н.А. Степченкова Е.И., Сидорова Ж.Ю., Бессмельцев С.С., Сидоркевич С.В., Грицаев С.В. Индукционная терапия и выживаемость больных множественной миеломой после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Medline.ru. – 2023. – Т. 24. – C. 1021–1032.
Романенко Н.А., Шилова Е.Р., Стельмашенко Л.В., Кайтанджан Е.И., Кулешова А.В., Стрижак Н.П., Чеботкевич В.Н., Сидоркевич С.В., Грицаев С.В., Бессмельцев С.С. Особенности течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с онкогематологическими заболеваниями // Клиническая онкогематология. – 2023. – Т.16, №1. – С. 101-108.
Чеботкевич В.Н., Кулешова А.В., Бессмельцев С.С., Грицаев С. В., Сидоркевич С.В. Микробиота кишечника как предиктор развития инфекций у онкогематологических больных при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Medline.ru. – 2023. – Т. 24. – C. 1060–1069.
Романенко Н.А., Ласточкина Д.В., Грицаев С.В., Романенко А.Е., Шилова Е.Р. Посттрансфузионная перегрузка железом и ассоциированные с ней осложнения у пациентов с гематологическими заболеваниями // Трансфузиология. – 2023. – Т. 24, №1. – С. 33-44.
Романенко Н.А., Грицаев С.В., Шилова Е.Р., Солдатенков В.Е., Кайтанджан Е.И. Гемолитические анемии: учебное пособие – СПб.: ООО «РПК «Амиго-Принт», 2023. – 164 с. – (Непрерывное образование).
Baram D.V., Krivolapov Yu.A. «Causes of lymphadenopathy in patients with HIV infection according to results of lymph node biopsies» // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2024. – Т. 17, № S3. – С. 46–47.
Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Байков В.В., Белякова Е.А., Барам Д.В. Хронический нейтрофильный лейкоз и атипичный хронический миелолейкоз // В кн. Федеральное руководство по гематологии. Т. 2. / [Бессмельцев С.С. и др.]; под ред. С.С. Бессмельцева и С.В. Сидоркевича. – М.: СИМК, 2024. – 572 с. – С. 110-132. – ISBN 978-5-91894-118-8.
Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Барам Д.В. Системные мастоцитозы, // В кн. Федеральное руководство по гематологии. Т. 2. / [Бессмельцев С.С. и др.]; под ред. С.С. Бессмельцева и С.В. Сидоркевича. – М.: СИМК, 2024. – 572 с. – С. 132-157. – ISBN 978-5-91894-118-8.
Герасименко Л.Ю., Жигулева Л.Ю. Исторические аспекты и современные тенденции организации лабораторной службы РФ (обзор литературы) // Вестник гематологии. – 2024. – Т. 20, №2. – С. 11-29.
Сидоркевич С.В., Голубева А.В., Коваленко А.Ю., Герасименко Л.Ю. Перспективы применения искусственных нейронных сетей для решения задач трансфузионной медицины (обзор литературы) // Трансфузиология. – 2024. – Т. 25, №1. – С. 56-66.
Paiva B., Zherniakova A., Nuñez-Córdoba J.M., Rodriguez-Otero P., Shi Q., Munshi N.C., Durie B.G.M., San-Miguel J. Impact Of Treatment Effect On Mrd And Pfs: An Aggregate Data Analysis From Randomized Clinical Trials In Multiple Myeloma. Blood Adv. 2024 Jan 9;8(1):219-223. doi: 10.1182/bloodadvances.
Martín-Sánchez E., Tamariz-Amador LE., Guerrero C., Zherniakova A. et al. Immune dysfunction prior to and during vaccination in multiple myeloma: a case study based on COVID-19. Blood Cancer J. 14, 111 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01089-5
Куневич Е.О., Зюзгин И.С., Кувшинов А.Ю. и др. Стратификация пациентов с фолликулярной лимфомой на группы риска с применением анализа главных компонент (РСА) // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2024. – Т. 17, № S2. – С. 6–9.
Kunevich E.O., Martynkevich I.S., Zyuzgin I.S. et al. Modified follicular lymphoma international prognostic index 2 (FLIPI-2 mod.): development and validation // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2024. – Т. 17, № S3. – С. 21–25.
Kunevich E., Zyuzgin I., Baram D. et al. Factors of failure of the main 1st-line immunochemotherapy regimens in patients with follicular lymphoma: data from a two-center study // Hemasphere. – 2024. – Vol. 8, № S1. – P. 3871–3873.
Voloshin S., Kunevich E., Garifullin A. et al. Multiple myeloma: 25-year retrospective single-center study (St. Petersburg, Russia) / // Hemasphere. – 2024. – Vol. 8, № S1. – P. 5213–5215.
Kunevich E., Zyuzgin I., Martynkevich I. et al. Examination and treatment of patients with follicular lymphoma in St. Petersburg (Russia): data from real-life clinical practice // Hemasphere. – 2024. – Vol. 8, № S1. – P. 5499–5501.
Chebykina D., Kunevich E., Garifullin A. et al. The possibilities of using high-throughput sequencing in patients with multiple myeloma // Hemasphere. – 2024. – Vol. 8, № S1. – P. 5179–5180.
Богданов А.Н., Волошин С.В., Куневич Е.О., Михалева М.А. Клональный гемопоэз и старение // Успехи Геронтологии. – 2024. – Т. 37, № 3. – С. 266–275. doi: 10.34922/AE.2024.37.3.013.
Романенко Н.А. Железодефицитная анемия (обзор литературы) // Вестник гематологии. – 2024. – Т. 20, №1. – С. 39-51.
Гришина Г.В., Ласточкина Д.В., Кробинец И.И., Романенко Н.А. и др. Комплексное изучение обмена железа у первичных и регулярных доноров крови с целью профилактики железодефицита // Трансфузиология. – 2024. – Т. 25, №1. – С. 14-22.
Шилова Е.Р., Романенко Н.А., Пивник А.В. и др. Анемии у пациентов с заболеваниями системы крови («гематологические анемии») // в книге «Гематология: национальное руководство» под ред. О.А. Рукавицына. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2024. – 2-е изд. перераб. и доп. – 916 с.: ил. – (Серия «Национальные руководства»). – С. 324-361. – DOI: 10.33029/9704-8188-2GEM-2024-1-916.
Грицаев С.В., Романенко Н.А., Бессмельцев С.С. Хронический миеломоноцитарный лейкоз // в книге «Федеральное руководство по гематологии» под ред. С.С. Бессмельцева и С.В. Сидоркевича. – М.: СИМК, 2024. – 572 с. – Т. 2. – С. 86-109. – ISBN 978-5-91894-118-8.
Романенко Н.А. Наследственные гемолитические анемии. Мембранопатии. Энзимопатии. Гемоглобинопатии // В кн. Федеральное руководство по гематологии. Т. 1 / [Бессмельцев С.С. и др.]; под ред. С.С. Бессмельцева и С.В. Сидоркевича. – М.: СИМК, 2024. – 572 с. — С. 136-166. – ISBN 978-5-91894-117-1.
Романенко Н.А., Шилова Е.Р. Приобретенные гемолитические анемии неиммунного генеза // В кн. Федеральное руководство по гематологии. Т. 1 / [Бессмельцев С.С. и др.]; под ред. С.С. Бессмельцева и С.В. Сидоркевича. – М.: СИМК, 2024. – 572 с. – С. 166-205. – ISBN 978-5-91894-117-1.
Романенко Н.А. Иммунные гемолитические анемии // В кн. Федеральное руководство по гематологии. Т. 1 / [Бессмельцев С.С. и др.]; под ред. С.С. Бессмельцева и С.В. Сидоркевича. – М.: СИМК, 2024. – 572 с. – С. 205-236. – ISBN 978-5-91894-117-1.
Ласточкина Д.А., Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Гришина Г.В., Касьянов А.Д. Основы регуляции системного метаболизма железа и его клиническое значение // Medline.ru, Российский биомедицинский журнал. – 2024. – Т. 25. – С. 16-28.
Кострома И.И., Чубукина Ж.В., Юдина В.А., Романенко Н.А., Степченкова Е.И., Бессмельцев С.С., Сидоркевич С.В., Грицаев С.В. Сравнительный анализ эффективности режимов мобилизации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой // Клиническая онкогематология. – 2024. – Т. 17, №1. – С. 43-49.
Романенко Н.А. Центральный венозный катетер в онкогематологической практике (Лекция и собственные данные) // Медицина: теория и практика. – 2024. – Т. 9, №1. – С. 77–92. DOI: 10.56871/MTP.2024.70.59.009.
Романенко Н.А., Бессмельцев С.С. Витамин В12-дефицитная анемия (Обзоры) // Морская медицина. – 2024. – Т. 10, №1. – С. 23-38. DOI: 10.22328/2413-5747-2024-10-1-23-38

Солдатенков В.Е., Солдатенкова О.В. Гемофилия // В кн. Федеральное руководство по гематологии. Т. 2. / [Бессмельцев С.С. и др.]; под ред. С.С. Бессмельцева и С.В. Сидоркевича. – М.: СИМК, 2024. – 572 с. – С. 339-369. – ISBN 978-5-91894-118-8.
Романенко Н.А., Алборов А.Э., Ханевич М.Д., Юрьев Е.Ю., Гипарович М.А., Захаренко А.А., Коваленко А.И., Юрьева А.Г. Патент на изобретение №2811959 «Способ предоперационной коррекции анемии у больных колоректальным раком с метастазами в печень», зарегистрирован в Росреестре изобретений и товарных знаков 19 января 2024 года.

Романенко Н.А., Кострома И.И., Грицаев С.В., Ласточкина Д.В. Патент на изобретение №2820878 «Способ коррекции анемии у зависимых от трансфузий эритроцитов больных бета-талассемией», зарегистрирован в Росреестре изобретений и товарных знаков 11 июня 2024 г.

(12) ОПИСАНИЕ ПОЛЕЗНОЙ МОДЕЛИ К ПАТЕНТУ

Статус:
Пошлина:

действует (последнее изменение статуса: 16.03.2021)
учтена за 5 год с 22.03.2021 по 21.03.2022

(21)(22) Заявка: 2017109522, 21.03.2017 (24) Дата начала отсчета срока действия патента:
21.03.2017 Дата регистрации:
15.06.2018 Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 21.03.2017 (45) Опубликовано: 15.06.2018 Бюл. № 17 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2175227 C1, 27.10.2001. RU 2134565 C1, 20.08.1999. US 8535421 B2, 17.09.2013. US 2016/0045394 A1, 18.02.2016. Адрес для переписки:
191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

(72) Автор(ы):
Кирьянова Галина Юрьевна (RU),
Волкова Серафима Дмитриевна (RU),
Чечеткин Александр Викторович (RU) (73) Патентообладатель(и):
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) (RU)

(54) КОНТЕЙНЕР ДЛЯ ЖИДКОСТЕЙ, ПРИМЕНЯЮЩИХСЯ ПРИ КРИОКОНСЕРВИРОВАНИИ И ОТМЫВАНИИ ЭРИТРОЦИТОВ

(57) Реферат:

Полезная модель относится к устройствам для сбора, обработки и хранения компонентов донорской крови, в частности к полимерным контейнерам для жидкостей, применяющихся при криоконсервировании и отмывании размороженных криоконсервированных эритроцитов от консерванта. Контейнер выполнен в виде емкости из полимерного материала с отводом, и в качестве отвода и для заполнения, и для соединения с рабочими контейнерами он содержит удлиненную эластичную полимерную трубку. Тем самым обеспечивается возможность создания полностью закрытой системы на всех этапах ручного криоконсервирования и отмывания эритроцитной массы, что, в свою очередь, резко снижает риск бактериальной контаминации эритроцитной массы в процессе ее обработки. 1 фиг.

Заявляемая полезная модель относится к устройствам для сбора, обработки и хранения компонентов донорской крови, в частности к полимерным контейнерам для жидкостей, применяющихся при криоконсервировании и отмывании размороженных криоконсервированных эритроцитов от консерванта.

Основной опасностью на всех стадиях обработки является возможная бактериальная контаминация эритроцитов. Для предохранения от контакта с окружающей средой, который может привести к попаданию патогенов в содержимое контейнера с эритроцитами, используются различные приемы и устройства.

Известен аппарат Haemonetics АСР 215 [Valeri C.R., Srey R., Tilahum D., Ragno G. The in vitro quality of red blood cells frozen with 40% glycerol at -80°C for 14 years, deglycerolized with the Haemonetics ACP215 and stored at 4°C in additive solution-3 for up to 3 weeks / Transfusion — 2004. — 44. — P. 990-995; Lelkens C.C., de Korte D., Lagerberg J.W. Prolonged post-thawshelflife of redcellsfrozen without prefreezeremoval of excess glycerol / Vox Sang. — 2015. — 108(3). P. 219-225], в котором криоконсервирование и все последующие операции проводят в автоматическом режиме, предохраняющем эритроциты от контакта с окружающей средой. Однако, указанный аппарат и расходные материалы, используемые в процессе, осуществляемом в нем, дороги, и далеко не каждая больница, имеющая отделение переливания крови, может позволить себе его приобрести. Поэтому ручной метод обработки, для которого предназначены обсуждаемые контейнеры, имеет достаточно широкое распространение.

Эритроциты, подвергнутые криоконсервированию в присутствии криоконсерванта, то есть криозащитного раствора, должны после размораживания быть отмыты от криоконсерванта и взвешены в ресуспендирующем растворе. Криоконсервант, растворы, отмывающие от консерванта, и ресуспендирующий раствор (вспомогательные растворы) находятся в емкостях, с которыми рабочие контейнеры (то есть контейнеры, в которых производится обработка эритроцитной массы), соединяют при помощи игл, стальных или полимерных, находящихся на концах соединительных трубок; с помощью игл прокалывают пробки сосудов или штуцеры контейнеров, содержащих вспомогательные растворы.

Известно устройство для отмывания эритроцитов [RU 118555, МПК А61М 1/36, 2012], у которого контейнер для отмывания имеет соединительные трубки с двумя двухканальными полимерными иглами, каждая из которых имеет основание, штуцер и держатель, причем между основанием и штуцером расположена выполненная с ними заодно упорная площадка, а держатель неразъемно соединен со штуцером и состоит из двух пластин, расположенных с двух сторон вдоль образующей штуцера перпендикулярно к упорной площадке, с которой он неразъемно соединен торцевой частью пластин.

Сложная конструкция двухканальных игл, по мнению заявителя, повышает надежность, удобство и безопасность при прокалывании штуцера контейнеров со вспомогательными жидкостями.

Однако прокалывание и отдельные конструктивные детали в виде игл представляют опасность бактериальной контаминации эритроцитов при отмывании и ресуспендировании.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому устройству является контейнер для вспомогательного раствора, входящий в комплект однократного применения для отмывания и ресуспендирования криоконсервированных эритроцитов «Синтез» [ТУ 9398-114-00480201-2011, ФСР 2012/13244], выполненный из полимерной пленки и снабженный коротким отводом в виде трубки с заглушкой для заполнения вспомогательным раствором и, по крайней мере, одного штуцера для соединения указанного контейнера с контейнером для отмывания. Соединение осуществляется с помощью игл, которыми заканчиваются трубки контейнера для отмывания. Вся система стерилизована.

Недостатком контейнера для вспомогательных растворов по ТУ является соединение его с контейнером, в котором происходит отмывание, с помощью игл, которыми прокалывают штуцеры указанных емкостей. Всякое прокалывание несет риск бактериальной контаминации.

Результатом, на достижение которого направлена заявляемая полезная модель, является создание полностью закрытой системы на всех этапах ручного криоконсервирования и отмывания эритроцитной массы.

Указанный результат достигается тем, что контейнер для вспомогательных растворов, выполненный в виде емкости из полимерного материала, содержит удлиненную эластичную полимерную трубку (отвод), использующуюся как для заполнения, так и для соединения с рабочими контейнерами.

Отвод, выполненный в виде полимерной трубки, позволяет соединять контейнер со вспомогательным раствором с рабочим контейнером с помощью стерильного соединения двух полимерных трубок в устройстве для стерильного соединения пластикатных магистралей TSCD ®-II Terumo.

Заявляемый контейнер может дополнительно иметь штуцер, размещенный в непосредственной близости от соединительной трубки и предназначенный для экстренных нештатных ситуаций.

Заявляемый контейнер представлен на фигуре.

Он включает емкость 1, выполненную из полимерной пленки сварным швом, и трубку 2 для заполнения и соединения с рабочими контейнерами, размещенную на ребре контейнера, длина которой должна быть не менее 100-120 мм. Над противоположным ребром контейнера распложена петля 3 для подвешивания контейнера в процессе работы. На стенке контейнера размещается ярлык 4 для обозначения наименования содержимого. На том же ребре, где размещена трубка 2 для заполнения и соединения, может быть размещен штуцер 5 для использования в экстренных и нештатных случаях.

Контейнер и трубка могут быть выполнены из поливинилхлорида медицинского применения, имеющего разрешение на контакт с кровью и лекарственными препаратами. Возможно изготовление его из других эластичных полимерных материалов медицинского назначения.

Стерильное соединение трубки для заполнения и соединения с рабочими контейнерами осуществляется с помощью устройства для стерильного соединения пластикатных магистралей TSCD®-II Terumo. После заполнения контейнера вспомогательным раствором на заводе-изготовителе трубку отрезают и ставят заглушку; на станции переливания крови (в отделении переливания крови) эту трубку соединяют с отводной трубкой рабочего контейнера в устройстве для стерильного соединения пластикатных магистралей TSCD®-II Terumo для создания закрытой системы.

Заявляемое устройство является необходимым и достаточным элементом, позволяющим создать полностью закрытую систему на всех этапах ручного криоконсервирования и отмывания эритроцитной массы, что, в свою очередь, резко снижает риск бактериальной контаминации эритроцитной массы в процессе ее обработки.

Формула полезной модели

1. Контейнер для жидкостей, применяющихся при криоконсервировании и отмывании эритроцитов, выполненный в виде емкости из полимерного материала с отводом, отличающийся тем, что в качестве отвода и для заполнения и соединения с рабочими контейнерами он содержит удлиненную эластичную полимерную трубку.

2. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит штуцер, размещенный в непосредственной близости от соединительной трубки.

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус:
Пошлина:

действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021)
учтена за 3 год с 20.04.2021 по 19.04.2022

(21)(22) Заявка: 2019112035, 19.04.2019 (24) Дата начала отсчета срока действия патента:
19.04.2019 Дата регистрации:
13.10.2020 Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 19.04.2019 (45) Опубликовано: 13.10.2020 Бюл. № 29 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: СТЕПАНОВ А.А. и др. «Алгоритм получения гематопоэтических стволовых клеток из периферической крови для аутологичной трансплантации», Биомедицинский журнал Medline.ru. Трансфузиология. 2013; 14:255-265. RU2514349 C1, 27.04.2014. FREISE K.J. et al. «The effect of anticoagulant, storage temperature and dilution on cord blood hematology parameters over time», Int J Lab Hematol. 2009; 31(5): 496-504; DOI: 10.1111/j.1751-553X.2008.01066.x. ГРИШИНА В.В. «Разработка оптимальных методов криоконсервирования кроветворных клеток пуповинной крови человека для трансплантации», Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2006; 1(3):52-59. Адрес для переписки:
191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

(72) Автор(ы):
Кузяева Анастасия Александровна (RU),
Чечеткин Александр Викторович (RU),
Волошин Сергей Владимирович (RU),
Шуваев Василий Анатольевич (RU),
Рысев Георгий Александрович (RU),
Шмидт Александр Владимирович (RU),
Сельцер Александра Валерьевна (RU),
Балашова Валентина Андреевна (RU),
Чубукина Жанна Викторовна (RU),
Гарифуллин Андрей Дамирович (RU),
Кувшинов Алексей Юрьевич (RU),
Линников Сергей Юрьевич (RU),
Михалева Мария Андреевна (RU),
Ходот Анастасия Валерьевна (RU) (73) Патентообладатель(и):
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) (RU)

(54) Способ трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови

(57) Реферат:

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. Способ включает заготовку и хранение аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови в виде лейкослоя, взвешенного в многокомпонентном растворе антикоагулянта, без доступа воздуха при температуре (+3)-(+5)°С в течение 3-6 суток с последующей реинфузией. Изобретение позволяет исключить замораживание клеток при хранении. 3 табл., 2 пр.

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно, к методам лечения злокачественных новообразований кроветворной, лимфоидной и родственных им тканей и, в частности, к проведению высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) периферической крови (ПК).

Программное лечение большинства лимфопролиферативных новообразований, в том числе множественной миеломы (ММ), непременно включает высокодозную химиотерапию с последующей ауто-ТГСК [Ljungman P.J. et al. Bone Marrow Transplantation, 2010, 45, 219-234].

Данный вид лечения включает проведение отдельных стандартных этапов: заготовка (сбор/коллекция/эксфузия) гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) ПК и/или костного мозга (КМ), криоконсервирование и хранение ГСК, их размораживание и реинфузия (возврат) пациенту после завершения подготовительного режима ВДХТ. От качества проведения каждого из этих этапов зависит скорость восстановления кроветворения, что в свою очередь определяет успех трансплантации, снижает риски развития осложнений и увеличивает общую выживаемость пациентов [Davies S.M. et al. Blood, 2000, 96:4096-102].

Ауто-ТГСК периферической крови могут быть заготовлены только до начала подготовительного химиотерапевтического режима (кондиционирования), не позднее, чем за 1 сутки до начала подготовительного периода; после начала кондиционирования заготовка ауто-ТГСК невозможна в связи с миелосупрессивным действием химиопрепаратов. Трансфузия ауто-ТГСК проводится в срок не менее 24 часов после последнего введения химиотерапевтического агента.

Известен стандартный способ поддержания жизнеспособности ауто-ТГСК путем управляемого криоконсервирования взвеси ГСК с использованием внутриклеточного криопротектора диметилсульфоксида (ДМСО); криоконсервированные ГСК до проведения трансплантации (реинфузии) хранят в парах жидкого азота при сверхнизких температурах (ниже -180°С) в условиях биологического хранилища (криобанка) [Bakken A.M. Cryopreserving human peripheral blood progenitor cells. Curr Stem Cell Res Ther. 2006; 1:47-54; см. также RU 2623081, A01N 1/02, 2017; RU 2623083, A01N 1/02, 2017; RU 2623864, A01N 1/02, 2017].

Однако при криоконсервировании и последующем размораживании значительная часть собранных ГСК (20-30%) разрушается и утрачивает жизнеспособность из-за необратимой активации раннего апоптоза [F. de Boer, A.M. Drager, H.M. Pinedo et al., «Extensive early apoptosis in frozen-thawed CD34-positive stem cells decreases threshold doses for haematological recovery after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation», Bone Marrow Transplantation, vol. 29, no. 3, pp. 249-255, 2002]. Кроме того, реинфузии ГСК, подвергнувшихся криоконсервированию, вызывают у больных ряд тяжелых побочных и токсических эффектов ДМСО: тошноту, рвоту, боли в животе, а также сердечнососудистые, неврологические, респираторные, почечные, печеночные и гемолитические осложнения.

Результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в том, чтобы исключить токсические эффекты, связанные с введением ДМСО при реинфузии.

Указанный результат достигается тем, что в способе трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови, включающем заготовку, хранение и реинфузию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови, заготовленные стволовые клетки в виде лейкослоя, взвешенные в многокомпонентном растворе антикоагулянта, переводят в контейнер, исключающий проникновение кислорода из воздуха, и хранят в указанном контейнере без доступа воздуха в антикоагулянтном растворе при температуре (+3) — (+5)°С в течение 3-6 суток.

В качестве контейнера, исключающего проникновение (подсос) кислорода воздуха в содержимое, может быть использован, например, стандартный контейнер для криоконсервирования крови и ее компонентов или любой другой контейнер с двухслойными стенками.

В качестве раствора антикоагулянта может быть использован многокомпонентный раствор на основе цитрата натрия (типа ACD Solution, formula A® (ACD-А) или другие стандартные растворы, применяемые при заготовке крови и ее компонентов.

Лейкослой, используемый для ауто-ТГСК, получают путем стандартного афереза на сепараторе клеток крови (типа Terumo ВСТ Spectra Optia Apheresis System® или Haemonetic MCS+®). В соответствии с указанной технологией, отделенный лейкослой обогащен гемопоэтическими стволовыми клетками CD34+ и содержит некоторое количество тромбоцитов и эритроцитов.

Продукт аппаратного афереза ГСК ПК от момента заготовки и до его реинфузии при ауто-ТГСК может храниться при температуре +3 — +5°С в медицинском оборудовании для хранения крови, компонентов лекарственных средств и вакцин типа

Sanyo MPR или Pozis ХФ-400-2, в том же мешке для криоконсервирования клеток крови (типа CrioMax750®), в котором он был заготовлен.

Нами было обнаружено, что хранение нативной взвеси ГСК с антикоагулянтом раствором ACD-A без доступа воздуха в мешке, исключающем подсос воздуха, в медицинском холодильнике при колебаниях температуры от +3°С до +5°С в течении 5 (пяти) суток значимо не влияет ни на содержание CD34+ клеток в продукте, ни на количество 7AAD- клеток и колониеобразующую способность (КОС) ГСК, а главное — на сроки восстановления кроветворения у больных ММ после ауто-ТГСК. При этом удавалось избежать типичных для инфузий криоконсервированных с ДМСО ГСК осложнений.

Далее изобретение пояснено примерами конкретного воплощения.

Пример 1

Для оценки эффективности способа была выбрана группа из десяти пациентов, 5 женщин и 5 мужчин, страдающих множественной миеломой (ММ). Все пациенты получали стандартные программы иммунохимиотерапии и на момент проведения ауто-ТГСК находились в состоянии ремиссии заболевания.

Аферез ГСК производился с помощью систем аппаратного цитафереза. Полученный лейкослой, обогащенный CD34+ стволовыми клетками, засасывали в пакет для криоконсервирования, из которого предварительно удаляли воздух. Хранение осуществлялось в тех же пакетах для криоконсервирования при колебаниях температуры от +3°С до +5°С в течении 5 суток в медицинском холодильнике. Медиана срока хранения составила 4 (2-6) суток.

Количество CD34+ клеток определялось методом проточной цитофотометрии. Жизнеспособность клеток аферезного продукта оценивалась по показателю 7-AAD-. 7-AAD (7-аминоактиномицин-Д) — флуоресцентный маркер, проникающий через поврежденные клеточные мембраны и связывающийся с двуспиральной ДНК. Через интактные мембраны этот маркер не проникает, таким образом, живые клетки не окрашиваются 7-аминоактиномицином-Д при флуоресцентной микроскопии или проточной цитометрии. Показатель 7-AAD- ГСК на момент трансплантации составил в среднем 89,5±7,25%. Перед реинфузией ГСК КОС (гранулоцитарные и гранулоцитарномакрофагальные колонии) клеток аферезного продукта составляла 65,5±61,24×105/л колоний.

Предпочтительным режимом кондиционирования для проведения ауто-ТГСК была выбрана стандартная высокодозная химиотерапия мелфаланом (MEL200) с дозировкой лекарственного препарата 200 мг/м2, вводимой внутривенно в равных дозах в 1-й и 2-й дни [Kerry Atkinston. The ВМТ data book: a manual for bone marrow and blood stem cell transplantation, pp. 76-77, 1997]. Основанием для выбора данного режима явилась его короткая продолжительность (3 дня). Аутологичная трансплантация ГСК производилась через 24 часа в условиях боксированных палат блока интенсивной терапии. Среднее содержание CD34+ клеток в аферезном продукте на момент реинфузии ГСК составило 2,49±0,6×105/кг веса пациента.

Все пациенты перенесли реинфузию аутологичных ГСК без значимых реакций и осложнений. Медиана сроков восстановления уровня нейтрофилов выше 1,0×109/л — 10 (10-12) суток, уровня тромбоцитов более 25×109/л — 11 (10-17) суток. Среди осложнений посттрансплантационного периода были отмечены: фебрильная нейтропения у 6 (60%), энтеропатия у 3 (30%), мукозит с присоединением кандидоза верхних отделов желудочно-кишечного тракта у 2 (20%) пациентов. Медиана продолжительности нахождения в стационаре после ауто-ТГСК составила 16 (13-19) суток.

Пример 2 (контрольный)

Для сравнения была взята контрольная группа из 16 больных ММ (10 мужчин и 6 женщин), которым были проведены аналогичные процедуры сбора и реинфузии ГСК ПК. Аферезный продукт криоконсервировали в присутствии ДМСО и хранили при сверхнизких температурах в условиях криобанка. Все больные после индукционной иммунохимиотерапии находились в состоянии ремиссии заболевания. Количество CD34+ клеток в продукте перед реинфузией в среднем составило 2,5±0,5×105/кг веса пациента. Показатель 7-AAD- размороженных ГСК составил в среднем 91,1±6,32%. Колониеобразующая способность ГСК в среднем составила 109,5±45,7×105/л колоний.

У 14 пациентов (87,5%) при проведении реинфузии ГСК были отмечены реакции на ДМСО в виде: тошноты и рвоты у 5 пациентов (31%), тахикардии более 90 ударов в минуту у 7 (44%), эпизоды стенокардии у 2 пациентов (12,5%), повышение общего билирубина и индикаторных печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ) выше верхней границы нормы у 2 пациентов (12,5%). Подобные осложнения отсутствовали в 1 группе пациентов. Среди осложнений посттрансплантационного периода были отмечены: фебрильная нейтропения — у 12 (75%), энтеропатия — у 8 (50%), мукозит и кандидоз слизистой полости рта — у 2 (12,5%) пациентов.

https://fips.ru/ofpstorage/IZPM/2020.10.13/RUNWC1/000/000/002/734/121/%D0%98%D0%97-02734121-00001/00000001-m.jpg

https://fips.ru/ofpstorage/IZPM/2020.10.13/RUNWC1/000/000/002/734/121/%D0%98%D0%97-02734121-00001/00000002-m.jpg

Статистически значимые различия в количестве CD34+ клеток при реинфузии, значении показателя 7AAD-, КОС, сроках восстановления кроветворения и продолжительности нахождения в стационаре после ауто-ТГСК не выявлены (табл. 1 и 2).

https://fips.ru/ofpstorage/IZPM/2020.10.13/RUNWC1/000/000/002/734/121/%D0%98%D0%97-02734121-00001/00000003-m.jpg

Из данных, представленных в таблице 3, видно, что статистически значимых различий в количестве осложнений посттрансплантационного периода между пациентами 1 и 2 примеров также не выявлено, однако, прослеживается тенденция к более высокой частоте осложнений при использовании криоконсервированных ГСК.

Таким образом, предложенный способ трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не уступает традиционному способу с криоконсервированием по таким параметрам как количество CD34+ клеток и 7AAD- клеток, колониеобразующая способность, количество необходимых трансфузий тромбоцитного концентрата, сроки приживления гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения, продолжительность нахождения в стационаре после ТГСК, количество осложнений в посттрансплантационном периоде. В то же время предложенный способ исключает этапы криоконсервирования, хранения в условиях криобанка и разморозки ГСК, а главное — снижает частоту осложнений и исключает токсические эффекты, связанные с введением ДМСО при реинфузии.

Заявляемый способ увеличивает доступность ауто-ТГСК за счет вовлечения в процесс оказания медицинской помощи методом трансплантации ГСК медицинских учреждений, имеющих инфраструктуру для лечения больных злокачественными новообразованиями кроветворной, лимфоидной и родственных им тканей, но не имеющих структурных подразделений для обеспечения процесса криоконсервирования биологических сред. Он также позволяет экономить ресурсы благодаря исключению этапов «замораживания, хранения и размораживания» ГСК из технологии проведения ауто-ТГСК.

Формула изобретения

Способ трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови, включающий заготовку, хранение и реинфузию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови, отличающийся тем, что заготовленные стволовые клетки хранят в виде лейкослоя, взвешенного в многокомпонентном растворе антикоагулянта, без доступа воздуха при температуре (+3)-(+5)°С в течение 3-6 суток.

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус:
Пошлина:

действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021)
учтена за 3 год с 26.09.2021 по 25.09.2022

(21)(22) Заявка: 2019130549, 25.09.2019 (24) Дата начала отсчета срока действия патента:
25.09.2019 Дата регистрации:
30.04.2020 Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 25.09.2019 (45) Опубликовано: 30.04.2020 Бюл. № 13 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: US 10271541 B2, 30.04.2019. CN 103907595 A, 09.07.2014. RU 2230454 C2, 20.06.2004. Адрес для переписки:
191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

(72) Автор(ы):
Чечеткин Александр Викторович (RU),
Алексеева Наталия Николаевна (RU),
Старицына Наталия Николаевна (RU),
Киселева Елена Анатольевна (RU) (73) Патентообладатель(и):
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) (RU)

(54) Добавочный раствор для хранения концентрата тромбоцитов

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к растворам для ресуспендирования и хранения компонентов заготовленной донорской крови (добавочным растворам), и в частности для ресуспендирования и хранения концентрата тромбоцитов (тромбоцитного концентрата). Добавочный раствор для хранения концентрата тромбоцитов включает хлориды натрия, калия и магния, одно- и двузамещенные фосфаты натрия и питательный компонент, включающий цитрат натрия и дополнительно фумарат натрия, причем компоненты взяты в следующем соотношении в миллимолях на 1 литр раствора: 61,0±3,0 хлорида натрия, 4,9±0,25 хлорида калия, 1,45±0,25 хлорида магния, 17,0±0,1 гидрофосфата натрия, 6,65±0,15 дигидрофосфата натрия, 10,75±0,25 цитрата натрия и 17,0±5,0 фумарата натрия. Технический результат: получен добавочный раствор для хранения концентрата тромбоцитов, который позволяет сохранить количество и функциональную активность тромбоцитов, а также их выживаемость в период их хранения и возмещение in vivo. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к растворам для ресуспендирования и хранения компонентов заготовленной донорской крови (добавочным растворам), и в частности для ресуспендирования и хранения концентрата тромбоцитов. Переливание концентрата тромбоцитов является необходимой мерой коррекции тромбоцитопении, в первую очередь, в онкологической и гематологической практике.

Несмотря на высокий клинический запрос, обеспечение пациентов тромбоцитным концентратом создает определенные сложности для службы крови и для врачей клинической практики. Это связано как с коротким сроком его хранения, не превышающим 5-7 суток, и с длительностью процесса его приготовления, так и с вероятностью быстрого развития у пациентов клинически значимой тромбоцитопении. Создание достаточного запаса тромбоцитного концентрата необходимых групп крови также лимитирует его высокая себестоимость.

Основным требованием к концентрату тромбоцитов, используемому при трансфузии, является сохранение активности тромбоцитов при попадании их в сосудистое русло при трансфузии. Качество концентрата тромбоцитов обусловлено рядом факторов, среди которых немаловажным является среда, в которой он хранится -плазма или добавочный раствор. Естественной средой для тромбоцитов является плазма крови донора, но она же является наилучшей средой жизнедеятельности бактерий, и, кроме того, содержит антитела донора, которые могут повредить реципиенту при трансфузии концентрата тромбоцитов.

Использование добавочных растворов в качестве среды хранения позволяет минимизировать частоту побочных реакций, вызываемых трансфузией концентрата тромбоцитов, использовать для трансфузии неидентичные по группе крови тромбоциты с более низким титром гемоагглютининов, упрощает определение бактерий в контаминированных тромбоцитных концентратах, дает возможность фотохимической обработки для инактивации бактерий и других патогенов в тромбоцитах с использованием определенных техник, улучшает условия хранения и повышает выход активных тромбоцитов. Уменьшение количества плазмы, переливаемой вместе с тромбоцитами, позволяет также сохранить плазму для дальнейшей переработки.

Тромбоцитный концентрат, заготовленный аппаратным способом с использованием добавочного раствора для хранения тромбоцитов, обычно содержит около 30% нативной плазмы и около 70% добавочного раствора.

Исследования, посвященные поиску сред для сохранения тромбоцитов, начались за рубежом в 80-е годы прошлого века. Созданные за рубежом добавочные растворы для хранения тромбоцитов обозначаются аббревиатурой PAS — platelet additive solutions. Первый такой раствор PAS-A содержал хлорид натрия, цитрат и фосфат натрия, а также ионы калия. Дальнейшие разработки привели к созданию многокомпонентных солевых сред, включающих хлориды натрия, калия и магния, а также ацетат, цитрат, фосфат и глюконат натрия, различающихся составом и концентрацией включенных компонентов [Gulliksson Н. Platelet storage media // Vox sang. — 2014. — Vol. 107, N 2. — P. 205-212].

Наиболее известный и широко применяемый в наше время раствор SSP+(другие названия PAS-III М и PAS-E) содержит 69,3 мМоль/л хлорида натрия, 10,8 мМоль/л цитрата натрия, 32,5 мМоль/л ацетата натрия, 28,2 мМоль/л моно/динатрий фосфата, 5,0 мМоль/л хлорида калия и 1,5 мМоль/л хлорида магния [Gulliksson Н. Defining of optimal storage conditions for the long-term storage of platelets // Transfus. Med. Rev. — 2003. — Vol. 17. — P. 209-215]. Срок хранения тромбоцитов в среде, содержащей этот раствор, может достигать 7 суток.

Также известен добавочный раствор для хранения тромбоцитов, включающий на 1000 мл 4,21-5,14 г хлорида натрия, 0,84-1,26 г бикарбоната натрия, 0,37-0,45 г хлорида магния, 3,97-4,85 г цитрата натрия, 1,85-2,25 г ацетата натрия, 0,45-0,75 г дигидрофосфата натрия, 0,34-0,42 г хлорида калия, 22-35 мг L-аргинина и 1,80-3,60 г глюкозы [CN 101485886 (А), МПК A61K 47/26, 2009].

Однако по нашим данным добавление аргинина в добавочный раствор для хранения тромбоцитов ускоряет расход глюкозы, оставшейся в растворе с нативной плазмой; ускорение расхода требует добавления в раствор экзогенной глюкозы, что и было сделано авторами. Однако введение дополнительного количества глюкозы повышает опасность бактериальной контаминации заготовленных тромбоцитов, что нежелательно; кроме того, добавление глюкозы создает дополнительные технологические трудности при стерилизации добавочного раствора.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому раствору является добавочный раствор для хранения тромбоцитов [US 10271541 (В2), МПК A01N 1/02; A61J 1/10, 2019], включающий электролиты — хлориды натрия, калия, магния и кальция, — компоненты буферной смеси — дигидрофосфат и гидрофосфат натрия, — цитрат натрия, «питательный компонент» (nutrient component) -ацетат натрия и глюкозу, — и дополнительно 0,01-100 мМоля ингибитора β-галактосидазы и 0,01-100 мМоля ингибитора сиалидазы. В качестве ингибитора β-галактосидазы использовались, например, 1-деоксигалактонойримицин, N-(n-бутил)деоксигалактонойримицин и др.; в качестве ингибитора сиалидазы предлагаются фетуин, 2,3-дегидро-2-деокси-К-ацетилнейраминовая кислота (DANA), этил(3R,4R,5S)-5-амино-4-ацетамидо-3-(пентан-3-илокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилат) и др. По данным, приведенным в прототипе, в присутствии ингибиторов галактосидазы и сиалидазы тромбоциты сохраняют свойства в течение 9 суток хранения.

В US 10271541 приводятся данные о положительном влиянии указанных ингибиторов на состояние тромбоцитов, но не приводится данных об их влиянии на реципиента, получающего трансфузию тромбоцитной массы, заготовленной в этом растворе. Нельзя исключить, что введение указанных в прототипе веществ в качестве ингибиторов может привести к нежелательным реакциям при клиническом использовании тромбоцитов, поскольку эти вещества не физиологичны, то есть они не являются участниками процессов естественного метаболизма. Этот аргумент особенно весом при использовании концентрата тромбоцитов в онкогематологической практике. Кроме того, этому раствору присущи недостатки, связанные с дополнительным введением экзогенной глюкозы.

Результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в сохранении количества и функциональной активности тромбоцитов в период их хранения с использование метаболического компонента физиологической природы в добавочном растворе.

Указанный результат достигается тем, что добавочный раствор для хранения тромбоцитов, включающий хлориды натрия, калия и магния, одно- и двузамещенный фосфаты натрия и питательный компонент, включающий цитрат натрия, в составе питательного компонента дополнительно содержит фумарат натрия при следующем соотношении компонентов в миллимолях (мМоль) на 1 литр раствора:

хлорид натрия	61,0±3,0
хлорид калия	4,9±0,25
хлорид магния	1,45±0,25
гидрофосфат натрия	17,1±0,1
дигидрофосфат натрия	6,65±0,15
цитрат натрия	10,75±0,25
фумарат натрия	17,0±5,0

Раствор может включать 46±1 мМоль/л маннита, который вводят для регулировки и поддержания осмолярности раствора в пределах 300-330 мосм/л.

Заявляемый раствор получен растворением компонентов раствора в 1000 мл бидистиллированной воды; раствор был профильтрован через фильтр миллипор, разлит во флаконы и стерилизован автоклавированием.

В эксперименте на животных (крысы, кролики) выяснено, что заявляемый раствор не токсичен и апирогенен.

Для получения концентрата тромбоцитов сбор цельной крови осуществляли в одноразовый полимерный контейнер для сбора, хранения и транспортировки крови «ТЕРУМО», строенный, объемом 450/450/450 мл, CPD/SAGM, Top&Bottom, Япония. Заготовку донорской крови проводили на весах-помешивателях Transwaag KL (Transmed Medizintechnik GmbH&Co, Германия). Оптимальное время донации до 12 мин.

После выдерживания консервированной крови в течение 2 часов при температуре +22°С проводилось первичное «жесткое» центрифугирование на рефрижераторной центрифуге Cryofuge 5500i (Heraeus, Thermo Electron Corporation, США). Для фракционирования крови с дальнейшим получением эритроцитарной взвеси, плазмы и стандартной дозы лейкотромбослоя (ЛТС) в объеме 45-60 мл использовали систему автоматической экстракции компонентов крови Novomatic (LMB Tehnologie GmbH, Германия). Полученные дозы ЛТС хранили при температуре 22±2°С до 24 часов от момента заготовки крови без помешивания.

После выбраковки отдельные дозы ЛТС объединяли по групповой совместимости в контейнер для разделения, хранения и транспортировки компонентов крови TAKSI PL KIT, Terumo. Далее проводили экстракцию путем разбавления заявляемым добавочным раствором или раствором SSP+.

Для отделения тромбоцитного концентрата от других клеточных элементов пула использовали «мягкий» режим центрифугирования на специализированном центрифужном сепараторе TACSI (Бельгия). Экстракция тромбоцитов происходила во время центрифугирования. Пресс системного блока под контролем микропроцессора и оптических датчиков «выжимал» пул тромбоцитов через лейкоцитарный фильтр в мешок для длительного хранения. При этом среда для хранения содержала 30% аутологичной (нативной) плазмы и 70% добавочного раствора.

Было изучено изменение показателей сохранности тромбоцитов при хранении в заявляемом растворе в течение 9 суток; для сравнения был взят раствор SSP+.

Метаболическую активность тромбоцитов определяли по снижению содержания в пробах нативной глюкозы и нарастанию содержания лактата и по изменению рН. Содержание глюкозы, молочной кислоты (лактат) и значение рН в образцах тромбоцитного концентрата исследовали с помощью биохимического анализатора Radiometer ABL-800 (Дания). Для определения концентрации тромбоцитов и объема клеток использовали гематологический анализатор SISMEX, КХ 21N (Япония). Результаты испытаний представлены в Таблице 1.

Функциональное состояние тромбоцитов оценивали по степени индуцированной агрегации тромбоцитов. Исследование агрегационных свойств тромбоцитов проводилось по методу Борна на 4-х канальном анализаторе агрегации тромбоцитов АТ-2. Температура в термостатируемой исследуемой ячейке 37°С, скорость вращения магнитной мешалки 750 об/мин.

Для оценки агрегации тромбоцитов была использована наиболее информативная величина — максимальная амплитуда агрегации (МА). 100% светопропускания (контроль) выставляли по смеси бестромбоцитной плазмы и буферного раствора в соотношении 3:2 (0,3 мл плазмы + 0,2 мл буфера).

Количество тромбоцитов в исследуемой плазме влияло на результат измерения, и для исследования плазму стандартизовали до получения концентрации тромбоцитов 200-250×10⁹/л. Концентрацию тромбоцитов определяли в режиме подсчета тромбоцитов на анализаторе SISMEX. Если концентрация тромбоцитов в плазме была выше заданного уровня, то ее разбавляли, добавляя бестромбоцитную плазму.

Исследуемую суспензию тромбоцитов разводили бестромбоцитной донорской плазмой IV группы для увеличения белковой фракции и нормирования количества тромбоцитов до 200×10⁹/л. Кювету с 450 мкл тестируемой суспензии помещали в агрегометр, добавляли 50 мкл индуктора и регистрировали агрегацию тромбоцитов.

Использовались реактивы CHRONO-PAR: аденозиндифосфат (АДФ), коллаген, ристоцетин фирмы CHRONO-LOG. Реактивы расфасовывали в микропробирки типа «Эппендорф» и хранили в холодильной или морозильной камере. Перед началом исследования реактивы разводили буферным раствором. Результаты измерений представлены в Таблице 2.

Сравнительное исследование показателей сохранности тромбоцитов в процессе хранения в заявляемом растворе и в растворе SSP+ показало (Табл. 1), что заявляемый раствор создает лучшие условия для хранения тромбоцитов по сравнению с раствором SSP+. Количество тромбоцитов в заявляемом растворе к 9 дню хранения составляет 93,3±4,0% от первоначального количества, в растворе SSP+ 87,6±6,1%.

Количество глюкозы в двух растворах в начале хранения было практически одинаковым: 3,87±0,30 ммоль/л в заявляемом растворе и 3,73±0,23 ммоль/л в растворе SSP+, но к 6 дню хранения в заявляемом растворе осталось 0,97±0,63 ммоль/л глюкозы, а в растворе SSP+ 0,16±0,04 ммоль/л, а к 8 дню хранения в заявляемом растворе осталось 0,57±0,14 ммоль/л глюкозы, а в растворе SSP+ 0,10±0,00 ммоль/л, различие статистически достоверно.

Количество лактата в начале хранения было разным в растворах и составило в заявляемом растворе 6,09±0,74 ммоль/л, в растворе SSP+ 7,87±0,76 ммоль/л; при хранении в заявляемом растворе к 6 дню хранения составляет 9,87±1,09 ммоль/л, в растворе SSP+ 14,45±0,44 ммоль/л, а к 9 дню хранения составляет в заявляемом растворе.

Таким образом, при одинаковых исходных значениях содержания глюкозы в растворах заявляемый раствор обеспечивал более экономичное ее потребление. При этом 11,9±0,1 ммоль/л, в растворе SSP+ 14,2±1,7 ммоль/л, различие статистически достоверно.

Нарастание концентрации лактата в присутствии фумарата натрия происходит медленнее, чем в растворе SSP+. Более низкие значения содержания лактата в сочетании с более высоким содержанием глюкозы к концу хранения тромбоцитов в заявляемом растворе свидетельствует о способности этого раствора поддерживать процессы аэробного окисления, позволяющие обеспечить более эффективную выработку АТФ. В растворе SSP+, судя по результатам, преобладают реакции анаэробного гликолиза, косвенно отражающие состояние энергетического дефицита тромбоцитов.

Значение рН во время хранения тромбоцитов в двух растворах менялось незначительно: в заявляемом растворе от 7,16±0,02 в начале хранения до 7,09±0,02 к 9 дню, а в растворе SSP+ от 7,07±0,04 до 7,13±0,06 в те же сроки. И, хотя динамика значений рН за период наблюдений в обоих растворах была различной, сами значения рН менялись крайне незначительно, что свидетельствует о достаточной компенсационной возможности буферных систем в растворах.

Согласно данным литературы, с увеличением срока хранения тромбоцитов в добавочных растворах, увеличивается их объем. По нашим наблюдениям средний объем тромбоцитов незначительно увеличивался по мере возрастания сроков хранения в обоих растворах: от 8,0±0,2 мкм в начале хранения до 8,9±0,6 мкм к 9 дню в заявляемом растворе, а в растворе SSP+ от 8,4±0,2 до 9,8±0,2 мкм в те же сроки. Выявленные изменения размеров тромбоцитов укладывались в границы физиологической нормы.

Однако наблюдаемое различие статистически достоверно и свидетельствует о лучшей сохранности тромбоцитов в заявляемом растворе по сравнению с раствором SSP+.

Исследование агрегационной способности тромбоцитов с различными индукторами (Табл. 2) во время хранения показало, что в начале хранения максимальная амплитуда агрегации (МА) составляла при использовании АДФ 11,4±1,8% для заявляемого раствора и 15,9±2,3% для раствора SSP+, однако к 9 дню хранения эти цифры составили 3,6±1,5% и 0,4±0,4 соответственно. При более высокой начальной агрегационной способности тромбоцитов, заготовленных в растворе SSP+, к концу хранения клеток она падала до нуля, в то время как тромбоциты в заявляемом растворе сохраняли некоторую способность к агрегации. Эта же тенденция прослеживалась и в случае использования индукторов ристоцетина и коллагена.

Чтобы быть клинически эффективными, тромбоциты должны вернуться в циркуляцию после их трансфузии. По литературным данным [Н.М. Rinder, E.L. Snyder, J.B. Tracey et al II Transfusion. — 2003. — Vol. 43, N 9. — P. 1230-1237; S.J. Slichter, D. Bolgano, M.K. Jones et al. // Transfusion. — 2006. — Vol. 46, N 10. — P. 1763-1769] ни один из тестов in vitro не коррелирует с возмещением и выживаемостью тромбоцитов, хотя они и дают важную информацию о физиологии тромбоцитов и степени убывания их функций во время хранения. Возмещение in vivo и выживаемость — необходимые показатели в оценке качества тромбоцитов.

Для определения этих показателей были поставлены модельные опыты на кроликах. Методом массивного кровопускания у животных удаляли около 40% объема циркулирующей крови, вызывая тем самым выраженную тромбоцитопению. Через 24 часа после кровопускания число тромбоцитов в кровеносном русле кроликов составляло 13-15% от исходных величин. Введение терапевтической дозы тромбоконцентрата, заготовленного на заявляемом растворе, приводило к возрастанию содержания тромбоцитов до исходных значений, а порой и к превышению исходного уровня. У кроликов, не получавших трансфузии тромбоконцентрата, спонтанное восстановление числа тромбоцитов в кровеносном русле в те же сроки наблюдения не превышало 60%.

Таким образом, заявляемый добавочный раствор, содержащий в качестве метаболического компонента фумарат натрия — один из субстратов цикла Кребса, — позволяет в значительной степени сохранить метаболическую и функциональную активность тромбоцитного концентрата, а также их выживаемость в период хранения и возмещение в условиях in vivo.

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус:
Пошлина:

действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021)
учтена за 4 год с 14.07.2021 по 13.07.2022

(21)(22) Заявка: 2018126148, 13.07.2018 (24) Дата начала отсчета срока действия патента:
13.07.2018 Дата регистрации:
17.10.2019 Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 13.07.2018 (45) Опубликовано: 17.10.2019 Бюл. № 29 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: LOCHOWICZ A.J. et al. Clinical Applications of Platelet Antibody and Antigen Testing. Laboratory Medicine. November 2011: 42(11): 687-692. RU 2285541 C2, 20.10.2006. КУЗЬМИЧ Е.А. Современные методы лечения иммунной тромбоцитопении. Медицинские новости. 2014. N3 (234): 11-14. ЗОТОВА И.И. и др. Аллельный полиморфизм гена GPIIB как фактор, ассоциированный с вероятностью развития иммунной тромбоцитопении и тяжестью геморрагического синдрома. Онкогематология. Принята к публикации: 05.06.2018; 13(2): 93-99. Адрес для переписки:
191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

(72) Автор(ы):
Зотова Ирина Ивановна (RU),
Капустин Сергей Игоревич (RU),
Грицаев Сергей Васильевич (RU),
Бессмельцев Станислав Семенович (RU),
Чечеткин Александр Викторович (RU) (73) Патентообладатель(и):
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) (RU)

(54) Способ лечения иммунной тромбоцитопении

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, в частности к гематологии, и предназначено для лечения иммунной тромбоцитопении (ИТП). Проводят идентификацию аллельного полиморфизма генов гликопротеинов GpIIb T2622G и GpIa A1648G, ответственных за формирование систем НРА-3 и -5 соответственно. При выявлении гетерозиготы по гену GpIIb генотип 2622TG проводят терапию кортикостероидами. При выявлении гомозиготы по гену GpIa генотип 1648АА проводят спленэктомию или терапию агонистами рецептора тромбопоэтина. Предложенный способ позволяет оптимизировать тактику ведения больных ИТП на основании изучения генетических особенностей у отдельно взятого больного и значительно снизить экономические затраты на терапию. 3 пр.

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может использоваться в специализированных клиниках, а также в любых случаях медицинской практики, когда необходима коррекция состояний, вызванных иммунной тромбоцитопенией.

Иммунная тромбоцитопения (ИТП), известная ранее как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, является приобретенным аутоиммунным заболеванием, встречающимся у детей и взрослых, и характеризуется изолированным снижением числа тромбоцитов в периферической крови до значении ниже 100×109/л, в отсутствие других причин или заболеваний, способных вызвать тромбоцитопению. Основным проявлением ИТП является геморрагический синдром (ГС) различной степени выраженности.

Больные ИТП представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу как по характеру течения заболевания, включая степень тяжести ГС, так и по возможному ответу на терапию. Определение лечебной тактики и выбор метода терапии при ИТП базируется на индивидуальном подходе, обусловленном количеством тромбоцитов, выраженностью ГС, коморбидностью, то есть наличием нескольких хронических заболеваний, связанных между собой единым патогенетическим механизмом, образом жизни больного, осложнениями от ранее проводимого лечения, планируемыми инвазивными вмешательствами и др.

Группой международных и российских экспертов в области ИТП разработаны рекомендации по лечению [Приказ Минздрава России N 833н от 09.11.2012, зарегистрирован в Минюсте 18.02.2013 г. №27165 «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при ИТП (обострение, рецидив)»; Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. Blood, 2010, v 115, №2; Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Абдулкадыров K.M. и др. Гематология и трансфузиология, 2015, т. 60, №1].

Последовательность в назначении различных лечебных методов при ИТП определяется как линия терапии.

Традиционным методом лечения ИТП в первой линии является терапия кортикостероидами (КС), такими как преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон. Однако длительное применение КС часто вызывает развитие таких нежелательных явлений, как эрозивные поражения желудочно-кишечного тракта, синдром Иценко-Кушинга, снижение толерантности к глюкозе, депрессивные состояния и др., что в большинстве случаев ограничивает их длительное использование. Кроме того, довольно часто наблюдаются случаи неэффективности терапии первой линии.

При наличии противопоказаний к применению КС, а также в случае ургентных ситуаций (высокий риск развития кровотечений, угрожающих жизни), рекомендована терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина, однако ответ на указанную терапию, как правило, носит временный характер.

В случае неэффективности или потери ответа на терапию первой линии в качестве лечебных опций второй и более линий терапии предлагаются спленэктомия (удаление селезенки), агонисты рецептора тромбопоэтина (аТПО-р), такие как ромиплостим или элтромбопаг, и ритуксимаб.

Спленэктомия (СЭ), по статистике дающая эффект в 60% случаев, может вызывать тяжелые послеоперационные осложнения (кровотечения и тромбоз), особенно у пожилых пациентов. Удаление селезенки приводит к высокому риску развития тяжелых бактериальных инфекций определенного вида, что требует проведения профилактической вакцинации и ревакцинации. Это создает дополнительные неудобства и снижает качество жизни пациента.

Терапия аТПО-р отличается приемлемым профилем безопасности. Побочные явления, такие как головная боль, артралгии, утомляемость, обычно выражены минимально, частота их развития крайне низка, и в целом побочные явления при лечении аТПО-р не требуют ее отмены. Однако если больному назначена терапия аТПО-р, ее обычно проводят пожизненно, а стоимость аТПО-р очень высока. Так, месячный курс ромиплостима стоит ориентировочно около двухсот тысяч рублей.

Ритуксимаб в настоящее время не зарегистрирован в качестве препарата, разрешенного для лечения больных ИТП. Его использование возможно только по решению врачебной комиссии, при наличии жизненных показаний и согласия пациента.

Широко применяемые ранее препараты иммуносупрессивного действия (даназол, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин А) ввиду высокой токсичности и низкой эффективности рекомендованы только в качестве препаратов резерва терапии ИТП.

До настоящего времени выбор определенного вида терапии происходит эмпирически. Четких прогностических маркеров течения ИТП, ответа на терапию и исходов заболевания не выявлено. Непредсказуемость ответа на терапию, несовершенство традиционных методов лечения ИТП в связи с высокой частотой развития побочных явлений, а также высокая стоимость современных препаратов (например, аТПО-р), диктуют необходимость поиска выбора оптимального метода лечения.

На сегодняшний день предпринимаются попытки изучения ассоциации некоторых генетических вариантов с риском возникновения ИТП, а также с чувствительностью и/или резистентностью к отдельным видам терапии [Zhou Н., Yang J., Liu L. et al. The polymorphisms of tumor necrosis factor-induced protein 3 gene may contribute to the susceptibility of chronic primary immune thrombocytopenia in Chinese population. Platelets 2016; 27(1):26-31; Despotovic J. M, Polfus L.M., Flanagan J.M. et al. Genes influencing the development and severity of chronic ITP identified through whole exome sequencing. Blood 2015; 126:73; Pehlivan M., Okan V., Sever T. et al. Investigation of TNF-alpha, TGF-beta 1, IL-10, IL-6, IFN-gamma, MBL, GPIA, and IL1A genepolymorphisms in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Platelets 2011; 22(8):588-95; Xuan M., Li H., Fu R. et al. Association of ABCB1 gene polymorphisms and haplotypes with therapeutic efficacy of glucocorticoids in Chinese patients with immune thrombocytopenia. Hum Immunol 2014; 75(4):317-21 и др.]. Однако результаты этих исследований противоречивы и не могут служить основанием для прогнозирования характера течения заболевания, включая выраженность ГС, и ответа на лечение.

Результат, достигаемый в настоящем изобретении, заключается в выборе оптимальной методики лечения ИТП на основании определения генетических маркеров стойкого ответа на терапию.

Указанный результат достигается тем, что в способе лечения ИТП, включающем молекулярно-генетическое типирование пациента по аллоантигенным системам тромбоцитов, проводят идентификацию аллельного полиморфизма генов гликопротеинов GpIIb T2622G и GpIa A1648G, ответственных за формирование систем HPA-3 и -5 соответственно, и при выявлении гетерозиготы по гену GpIIb генотип 2622TG проводят терапию кортикостероидами, а при выявлении гомозиготы по гену GpIa генотип 1648АА проводят спленэктомию и/или терапию агонистами рецептора тромбопоэтина.

Исследование полиморфизма генов тромбоцитарных гликопротеинов проводились по известной методике [Bray P.F., Jin Y., Klickler Т. Rapid genotyping of the five major platelet alloantigenes by reverse dot-blot hybridization. Blood 1994; 84:4361-7].

Способ далее иллюстрирован примерами, но не ограничен ими.

Пример 1.

Больная С.1958 года рождения. В декабре 2014 г. обратилась с жалобами на проявления ГС 1 степени (кожные геморрагии). Число тромбоцитов в периферической крови составило 6 х 109/л. Диагноз — ИТП.

В качестве терапии первой линии назначен преднизолон в дозе 1 мг/кг веса (75 мг ежедневно внутрь). Максимальный подъем числа тромбоцитов до 60×109/л достигнут на третьей неделе терапии. Была назначена длительная терапия преднизолоном в малых дозах — по 15 мг ежедневно внутрь в течение 11 месяцев. На фоне длительного применения преднизолона наблюдалось развитие побочных явлений — бессонницы, прибавки веса, подъемов артериального давления, сердцебиений, которые привели к отмене терапии с января 2016 года. После отмены преднизолона содержание тромбоцитов составляло 40-50×109/л, наблюдались минимальные проявления ГС на коже конечностей (постконтактно).

В феврале 2016 г. произошло резкое падение числа тромбоцитов до 10х109/л, носовые кровотечения, усиление проявлений кожного ГС.

От возобновления терапии КС или проведения СЭ в качестве терапии второй линии пациентка категорически отказалась.

С целью определения дальнейшей лечебной тактики был произведен забор крови для генетического исследования.

Выявлено отсутствие генотипа GPIIb 2622 TG как маркера стойкого ответа на терапию КС (преднизолон), что подтвердило имевшиеся ранее клинические данные по потере ответа на терапию первой линии.

Кроме того, был выявлен маркер стойкого ответа на терапию второй линии, а именно генотип GPIa 1648 АА.

С марта 2016 по октябрь 2017 года больная получала терапию с использованием аТПО-р — ромиплостима в стартовой дозе 1 мкг/кг веса и максимальной дозе 3 мкг/кг веса. Достижение полного ответа на терапию (число тромбоцитов более 100×109/л и отсутствие геморрагий) зафиксировано с 3-ей недели терапии с последующим удержанием достигнутого ответа. С ноября 2017 г. в связи с отсутствием показаний для дальнейшего лечения терапия была отменена. На визите в июне 2018 г. сохраняется стойко нормальный уровень тромбоцитов без необходимости применения каких-либо методов терапии.

Пример 2.

Больная К. 1966 года рождения в 2010 году обратилась с жалобами на распространенные кожные геморрагии, макрогематурию с необходимостью заместительных трансфузий гемокомпонентной терапии (проявления ГС 2-3 степени), при обследовании выявлено значительное снижение числа тромбоцитов — единичные в поле зрения. Диагноз — ИТП.

Терапия первой линии, включающая внутривенное введение иммуноглобулина (ОКТАГАМ 1 гр. в течение 1-ых суток терапии) и преднизолон в дозе 2 мг/кг веса (180 мг ежедневно внутривенно с последующим переходом на эквивалентную дозу препарата внутрь) привела к достижению полного ответа, а именно максимальный подъем числа тромбоцитов до 160×109/л достигнут к концу первой недели терапии. Это позволило постепенно снизить дозу преднизолона и полностью отменить терапию к концу 4-го месяца от начала лечения.

Ремиссия после отмены терапии наблюдалась в течение 6 лет.

В марте 2017 г. произошло резкое падение числа тромбоцитов до 12×109/л, появились множественные кожные геморрагии, констатирован поздний рецидив ИТП.

В качестве терапии второй линии было запланировано проведение СЭ.

С целью определения дальнейшей лечебной тактики и в связи с показаниями к необходимости проведения терапии, был произведен забор крови для генетического исследования. Был выявлен маркер стойкого ответа на терапию преднизолоном — генотип GPIIb 2622 TG. Кроме того, было выявлено отсутствие маркера стойкого ответа на терапию второй линии, а именно генотипа GPIa 1648 АА.

Опираясь на данные генетического исследования, пациентке была вновь назначена терапия с использованием КС — преднизолон в дозе 1 мг/кг веса внутрь. Получен быстрый (на 11-й день подъем числа тромбоцитов до 120×109/л) и стойкий ответ на проводимую терапию. Общая продолжительность повторного курса преднизолона составила 4 недели. С мая 2017 г. терапия КС отменена.

За период с мая 2017 г. по май 2018 г. сохраняется стойкий ответ на терапию, не требующий проведения каких-либо методов лечения ИТП. Уровень тромбоцитов в пределах (100-130)×109/л без проявлений ГС.

Пример 3 (контрольный).

Больная О. 1955 года рождения обратилась в 2016 году с проявлениями ГС 1 степени (кожные геморрагии), содержание тромбоцитов в периферической крови составляло 12×109/л. Диагноз — ИТП.

По жизненным показаниям, с учетом высокого риска развития угрожающих жизни кровотечений, пациентке была срочно инициирована терапия кортикостероидами — пульс-терапия метипредом 1000 мг внутривенно в течение 3-х дней с последующим переходом на терапию преднизолоном в дозе 2 мг/кг (105 мг) внутрь ежедневно. Ответа на терапию достичь не удалось, максимальный подъем числа тромбоцитов составил 18×109/л на 12 день терапии. Начиная со второй недели лечения преднизолоном, началась прогрессия тромбоцитопении и ГС до 3 степени — открылось кровохарканье. Была предпринята попытка терапии ритуксимабом (моноклональное антитело) в дозе 500 мг в/в, произведены 3 последовательные еженедельные инъекции. Максимальный подъем тромбоцитов составил 22×109/л, геморрагические проявления стабилизировались.

В связи с сохраняющейся выраженной тромбоцитопенией и высоким риском развития фатальных кровотечений, по жизненным показаниям больной была произведена экстренная операция — эмболизация сосудов селезенки. Ответа достичь не удалось. На 4-е сутки после оперативного вмешательства на фоне прогрессирующего снижения числа тромбоцитов до (1-2)×109/л у пациентки развилось острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу с летальным исходом (ГС 4 степени).

Как видно из приведенных примеров, заявляемый способ позволяет оптимизировать тактику ведения больных ИТП путем индивидуализации выбора лечебного пособия, основанного на результатах изучения генетических особенностей у отдельно взятого больного. Это позволит повысить частоту достижения стойкого ответа на терапию, исключить длительный эмпирический выбор определенного метода терапии ИТП и, как следствие, снизить инвалидизацию молодых и/или социально активных граждан. Кроме того, за счет отказа от применения патогенетически не оправданных схем терапии заявляемый способ лечения ИТП позволит значительно снизить экономические затраты на терапию.

Формула изобретения

Способ лечения иммунной тромбоцитопении, включающий молекулярно-генетическое типирование пациента по аллоантигенным системам тромбоцитов, отличающийся тем, что проводят идентификацию аллельного полиморфизма генов гликопротеинов GpIIb T2622G и GpIa A1648G, ответственных за формирование систем НРА-3 и -5 соответственно, и при выявлении гетерозиготы по гену GpIIb генотип 2622TG проводят терапию кортикостероидами, а при выявлении гомозиготы по гену GpIa генотип 1648АА проводят спленэктомию или терапию агонистами рецептора тромбопоэтина.

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус:
Пошлина:

действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021)
учтена за 4 год с 22.12.2020 по 21.12.2021

(21)(22) Заявка: 2017145238, 21.12.2017 (24) Дата начала отсчета срока действия патента:
21.12.2017 Дата регистрации:
17.04.2019 Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 21.12.2017 (45) Опубликовано: 17.04.2019 Бюл. № 11 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2605284 C2, 20.12.2016. CN 101856363 A, 13.10.2010. МИХАЙЛОВ А.М. и др. Болезнь Кастлемана и POEMS-синдром // Клиническая онкогематология, 2010, том 3, N3, 259-269. COOK G. et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with POEMS syndrome: a retrospective study of the Plasma Cell Disorder sub-committee of the Chronic Malignancy Working Party of the European Society for Blood & Marrow Transplantation// Haematologica. 2017 Jan;102(1):160-16. Адрес для переписки:
191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

(72) Автор(ы):
Бессмельцев Станислав Семенович (RU),
Карягина Елена Викторовна (RU),
Михайлов Анатолий Михайлович (RU),
Ругаль Виктор Иванович (RU),
Семёнова Наталья Юрьевна (RU) (73) Патентообладатель(и):
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) (RU)

(54) Способ направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме. Для этого проводят 2-10 курсов лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом. Способ позволяет редуцировать POEMS-синдром у больных плазмоклеточным вариантом болезни Кастлемана за счет подавления плазмоклеточной пролиферации при получении длительной ремиссии заболевания и повысить качество и длительность жизни пациентов. 3 пр.

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения, и в частности к способу лечения тяжелой формы болезни Кастлемана.

Болезнь Кастлемана — ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов, — является неопухолевой лимфоаденопатией неясной этиологии и протекает, в зависимости от морфологии, либо в виде относительно благоприятного гиалинововаскулярного варианта, либо в виде агрессивного плазмоклеточного варианта, сопровождающегося развитием амилоидоза внутренних органов или развитием POEMS-синдрома. Указанной аббревиатурой обозначают патологическое состояние, характеризующееся полинейропатией (polyneuropathy), увеличением органов (organomegaly), эндокринными изменениями (endocrinopathy), появлением М-протеина в сыворотке крови (M-protein) и изменениями состояния кожи (skin).

При развитии POEMS-синдрома состояние больного ухудшается, он с трудом может ходить, в связи с тем, что появляется чувство онемения и боли в стопах, нарушается функция нижних конечностей. Кроме того возникают отеки кожи и скопление жидкости во внутренних полостях тела, похудание, изменение волосяного покрова и кожных покровов с появлением ангиом и др. Состояние больного отягощается еще и в результате нарушения функции эндокринных желез (сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.). Без направленной терапии POEMS-синдрома неизбежен летальный исход из-за полной демиелинизации нервов дыхательных мышц и нейромышечного респираторного блока с остановкой дыхания [Михайлов A.M., Бессмельцев С.С.и др. Бюллетень СО РАМН, Т. 33, №2, 2013, С. 63-71].

Обычная терапия POEMS-синдрома по схеме СНОР21 циклофосфамид 750 мг/м2, адриамицин/доксорубицин 50 мг/м2, винкристина 1,5 мг/м2, внутривенно в первый день цикла, и ежедневно в течение 5 дней преднизолон по 50 мг/м2, — как правило, даже при многократном повторении не дает существенного положительного эффекта и в рассматриваемом случае считается терапией спасения.

Результат, достигаемый в заявляемом изобретении, заключается в достижении качественной ремиссии и увеличении выживаемости больных, страдающих болезнью Кастлемана в тяжелой форме.

Для достижения указанного результата нами предлагается направленная терапия POEMS-синдрома, заключающаяся в 2-10 курсах лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом.

Бортезомиб-[(1R)-3-метил-1-{[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинил-карбонил)амино]пропил}амино]бутилбороновая кислота, ингибитор активности протеасомы, используется при лечении множественной миеломы. Его выпускает, например, фирма Джонсон & Джонсон под фирменным наименованием «велкейд». Однако этот препарат, наряду с положительным эффектом, вызывает осложнения в виде развития токсической полинейропатии, что в таком случае как POEMS-синдром исключает его дальнейшее применение при множественной миеломе. Учитывая, что плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана не является злокачественной опухолью и, опасаясь развития фармакологической полинейропатии, использование препарата бортезомиб при этом заболевании не описано, особенно у больных с POEMS-синдромом. Нами неожиданно было обнаружено, что именно в этом случае лечение бортезамибом приводит к положительному

результату, который характеризуется достижением качественной ремиссии и увеличением выживаемости больных, страдающих болезнью Кастлемана в тяжелой форме.

Далее заявляемый способ поясняется примерами.

Пример 1.

Больная А. 1950 г.р., обратилась за медицинской помощью в связи с невозможностью самостоятельно передвигаться и обслуживать себя.

При проведении электро-нейромиографического (ЭНМГ) исследования, позволяющего точно диагностировать уровень полинейропатии, выявлена периферическая демиелинизирующая сенсорно-моторную полинейропатия, обнаружены снижение содержания инсулина в крови и увеличение селезенки, кожа больной пигментирована с развитием ангиом, выявлен отек соска зрительного нерва, то есть установлена клиническая картина POEMS-синдрома.

При проведении диагностического поиска причины болезни были обнаружены увеличенные лимфатические узлы, биопсия которых с последующим иммуногистохимическим исследованием подтвердила плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана с экспрессией эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) 95% клетками лимфатического узла. При исследовании трепанобиоптата костного мозга были выявлены все три ростка кроветворения на всех стадиях развития. Встречались участки гипоплазии. Плазматические клетки располагались поодиночке и скоплениями. При гистохимическом исследовании плазмоциты экспрессировали клетки CD138 общим объемом 5% с экспрессией VEGF 5% клеток.

К моменту начала терапии больная была полностью обездвижена и утратила способность к гигиеническому самообслуживанию. При проведении ЭНМГ выявлены признаки выраженного поражения периферических нервов нижних и верхних конечностей с вовлечением в процесс моторных и сенсорных волокон аксонально-демиелинизирующего характера с поражением периферических нервов на всем протяжении диффузно.

Учитывая, быстрое развитие нервно-мышечного паралича, было начато лечение по заявляемой схеме терапии, то есть больной вводили внутривенно бортезомиб в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й день). Дополнительно к бортезомибу вводили внутривенно циклофосфан в количестве 300 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни цикла, и больная принимала внутрь дексаметазон в количестве 20 мг в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. Всего проведено 7 циклов.

В процессе терапии больная отмечала появление незначительной болевой симптоматики и парестезий в конечностях, что расценивалось как токсическая полинейропатия от бортезомиба, но лечение не прерывалось и дополнительно назначали витамины В1, В6, альфа-липоевую кислоту, габапентин.

Уже в процессе курсового лечения, после третьего курса, больная отметила активизацию движения, начала пользоваться инвалидной коляской. Отмечено посветление кожи и исчезновение ангиом на коже.

После завершения седьмого цикла лечения была повторно сделана ЭНМГ, на которой выявлено улучшение нейромышечного проведения дистальных нервов. Учитывая хороший клинический эффект, в течение года больная получила 3 поддерживающих курса терапии. Токсическая нейропатия купирована. В настоящий момент, в 2017 г., больная начала ходить по квартире. Появилось самообслуживание. Начала выходить на улицу по лестнице в 7 ступенек.

Пример 2.

Больной Г. 1967 г.р. заболел в 2010 году, когда появились слабость в руках и ногах и боли в конечностях. При обследовании выявлена деструкция 6 ребра слева и плевральный выпот. Произведена резекция участка ребра, где обнаружены плазматические клетки. Установлен диагноз плазмоцитома ребра. Наблюдался в течение трех лет, лечения не получал. Ухудшение с лета 2014 г., когда начала быстро прогрессировать слабость в ногах. При компьютерной томографии органов грудной клетки выявлены множественные увеличенные лимфатические узлы средостения и множественные остеосклеротические участки позвоночника, ребер, лопатки. Произведена биопсия лимфатического узла, после иммуногистохимического исследования диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана.

Электронейромиография (ЭНМГ) от 10 февраля 2015 г. показала грубое аксональное поражение моторных волокон с преобладанием поражения на нижних конечностях, проводимость по сенсорным волокнам нижних конечностей сохранена, но получен низкоамплитудный ответ. В верхних конечностях выявлена грубая аксонопатия с явлениями демиелинизации с поражением сенсорных и моторных волокон. От сенсорных волокон нервов правой руки получен низкоамплитудный трудно дифференцируемый ответ.

При иммунохимическом исследовании крови в НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р. Горбачевой от февраля 2015 г. выявлена моноклональная секреция иммуноглобулина Gλ с содержанием 12,18 г/л.

Также установлены нарушения гормонального фона: снижение мужского полового гормона тестостерона до 0,97 нг/мл (при норме 2,8-8,0) и увеличение женского гормона пролактина до 27,24 нг/мл (норма 2,7-17,0).

По результатам трепанобиопсии подвздошной кости и миелограммы данных за множественную миелому не получено.

Данные обследования показали наличие POEMS-синдрома и наличие плазмоклеточного варианта болезни Кастлемана, эндокринопатии, плеврального выпота и остеосклеротических очагов, что являлось дополнительными признаками POEMS-синдрома.

Было проведено 8 курсов лечения заявляемым способом.

В результате проведенного лечения повысилась двигательная активность, больной начал самостоятельно садиться, пользоваться посудой. Улучшилась мелкая моторика кистей. Исчезла лимфоаденопатия. Повторная ЭНМГ показала некоторое улучшение проведения по сенсорным волокнам.

Менее выраженный эффект по сравнению с больной Б. (пример 1) обусловлен более поздним началом применения бортезомиба.

Представленные примеры показывают, что назначение бортезомиба при плазмоклеточном варианте болезни Кастлемана, осложнившейся развитием POEMS-синдрома, следует проводить сразу же после постановки диагноза, что позволяет достигнуть более положительного результата. В обоих случаях бортезомиб не оказал никакого нейротоксического эффекту при изначальном поражении нервных волокон, т.к. положительный эффект в виде подавления плазмоклеточной пролиферации и продукции λ-цепи препятствовал дальнейшему прогрессированию демиединизации и нервные волокна постепенно восстанавливались, что подтверждено ЭНМГ.

Пример 3 (контрольный).

Больной А. 1967 г.р. в 2003 г. обратился с жалобами на снижение зрения. При обследовании выявлен отек соска зрительного нерва, причина которого не была установлена. Спустя 3 года у больного стали появляться слабость в ногах, нарушения походки, появились массивные отеки на ногах, обнаружена жидкость в полости перикарда и увеличенные лимфатические узлы. При гистологическом исследовании лимфатического узла диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана, многоцентровая форма. При трепанобиопсии подвздошной кости обнаружена инфильтрация костного мозга плазматическими клетками, располагавшимися группами. Разрушения костей не было.

Больной в течение трех лет получал курсами терапию по схеме CHOP (циклофосфан, гидроксирубицин, винкристин, преднизолон). Существенного улучшения не наблюдалось. Уменьшились отеки, но нарастала слабость в ногах, больной потерял способность к передвижению, затем появились сильные боли в ногах, требовавшие применения наркотиков, и больной скончался в 2011 г.

Таким образом, раннее назначение бортезомиба в качестве препарата первой линии способствует редукции POEMS-синдрома у больных плазмоклеточным вариантом многоцентровой болезни Кастлемана за счет подавления плазмоклеточной пролиферации, превосходящей побочный нейротропный эффект бортезомиба. Состояние больного улучшается, удается получить длительную ремиссию заболевания, повысить качество и длительность жизни пациентов.

Формула изобретения

Способ направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме, заключающийся в 2-10 курсах лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом.

Рубрика: Научная деятельность

Научно-исследовательская лаборатория (НИЛ) иммуногенетики и диагностики иммунологических конфликтов

Кробинец Ирина Ивановна

Состав Ученого совета

СПИСОК членов Ученого совета, созданного при ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России

Сидоркевич С.В.

Бессмельцев С.С.

Павлова И.Е.

Бубнова Л.Н.

Гарифуллин А.Д.

Глазанова Т.В.

Кайтанджан Е.И.

Касьянов А.Д.

Кробинец И.И.

Крысюк О.Б.

Кувшинов А.Ю.

Мартынкевич И.С.

Моторин Д.В.

Романенко Н.А.

Силина Н.Н.

Солдатенков В.Е.

Ханевич М.Д.

Юдина В.А.

Научно-исследовательский отдел гематологии и трансфузиологии

Крысюк Олег Богданович

Оставьте свой отзыв

Задайте вопрос

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ	(19) RU (11) 180 533 (13) U1
	(51) МПК A61J 1/10 (2006.01) (52) СПК A61J 1/10 (2006.01)

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ	(19) RU (11) 2 734 121 (13) C1
	(51) МПК A01N 1/02 (2006.01) C12N 5/02 (2006.01) (52) СПК A01N 1/02 (2020.02) C12N 5/00 (2020.02)

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ	(19) RU (11) 2 720 487 (13) C1
	(51) МПК A01N 1/02 (2006.01) A61K 35/14 (2015.01) A61P 7/02 (2006.01) (52) СПК A01N 1/02 (2020.01) A61K 35/14 (2020.01) A61P 7/02 (2020.01)

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ	(19) RU (11) 2 703 458 (13) C1
	(51) МПК A61K 39/395 (2006.01) A61K 31/56 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01) C12Q 1/6827 (2018.01) (52) СПК A61K 39/395 (2019.05) A61K 31/56 (2019.05) A61P 37/00 (2019.05) G01N 33/50 (2019.05) C12Q 1/6827 (2019.05)