г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16

Телефоны клиники

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
http://www.fips.ru/but2/RFP_LOGO.gif
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ 
(19) RU (11) 2 685 254  (13) C1

(51) МПК A61K 31/69 (2006.01)  A61P 43/00 (2006.01)   
(52) СПК A61K 31/69 (2019.02)  A61P 43/00 (2019.02)   

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 

Статус:
Пошлина:
действует (последнее изменение статуса: 26.03.2021)
учтена за 4 год с 22.12.2020 по 21.12.2021
(21)(22) Заявка: 2017145238, 21.12.2017  (24) Дата начала отсчета срока действия патента:
21.12.2017  Дата регистрации:
17.04.2019  Приоритет(ы): (22) Дата подачи заявки: 21.12.2017  (45) Опубликовано: 17.04.2019 Бюл. № 11  (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2605284 C2, 20.12.2016. CN 101856363 A, 13.10.2010. МИХАЙЛОВ А.М. и др. Болезнь Кастлемана и POEMS-синдром // Клиническая онкогематология, 2010, том 3, N3, 259-269. COOK G. et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with POEMS syndrome: a retrospective study of the Plasma Cell Disorder sub-committee of the Chronic Malignancy Working Party of the European Society for Blood & Marrow Transplantation// Haematologica. 2017 Jan;102(1):160-16.  Адрес для переписки:
191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России 
(72) Автор(ы):
Бессмельцев Станислав Семенович (RU),
Карягина Елена Викторовна (RU),
Михайлов Анатолий Михайлович (RU),
Ругаль Виктор Иванович (RU),
Семёнова Наталья Юрьевна (RU)  (73) Патентообладатель(и):
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) (RU) 

(54) Способ направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме 

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме. Для этого проводят 2-10 курсов лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом. Способ позволяет редуцировать POEMS-синдром у больных плазмоклеточным вариантом болезни Кастлемана за счет подавления плазмоклеточной пролиферации при получении длительной ремиссии заболевания и повысить качество и длительность жизни пациентов. 3 пр.

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения, и в частности к способу лечения тяжелой формы болезни Кастлемана.

Болезнь Кастлемана — ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов, — является неопухолевой лимфоаденопатией неясной этиологии и протекает, в зависимости от морфологии, либо в виде относительно благоприятного гиалинововаскулярного варианта, либо в виде агрессивного плазмоклеточного варианта, сопровождающегося развитием амилоидоза внутренних органов или развитием POEMS-синдрома. Указанной аббревиатурой обозначают патологическое состояние, характеризующееся полинейропатией (polyneuropathy), увеличением органов (organomegaly), эндокринными изменениями (endocrinopathy), появлением М-протеина в сыворотке крови (M-protein) и изменениями состояния кожи (skin).

При развитии POEMS-синдрома состояние больного ухудшается, он с трудом может ходить, в связи с тем, что появляется чувство онемения и боли в стопах, нарушается функция нижних конечностей. Кроме того возникают отеки кожи и скопление жидкости во внутренних полостях тела, похудание, изменение волосяного покрова и кожных покровов с появлением ангиом и др. Состояние больного отягощается еще и в результате нарушения функции эндокринных желез (сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.). Без направленной терапии POEMS-синдрома неизбежен летальный исход из-за полной демиелинизации нервов дыхательных мышц и нейромышечного респираторного блока с остановкой дыхания [Михайлов A.M., Бессмельцев С.С.и др. Бюллетень СО РАМН, Т. 33, №2, 2013, С. 63-71].

Обычная терапия POEMS-синдрома по схеме СНОР21 циклофосфамид 750 мг/м2, адриамицин/доксорубицин 50 мг/м2, винкристина 1,5 мг/м2, внутривенно в первый день цикла, и ежедневно в течение 5 дней преднизолон по 50 мг/м2, — как правило, даже при многократном повторении не дает существенного положительного эффекта и в рассматриваемом случае считается терапией спасения.

Результат, достигаемый в заявляемом изобретении, заключается в достижении качественной ремиссии и увеличении выживаемости больных, страдающих болезнью Кастлемана в тяжелой форме.

Для достижения указанного результата нами предлагается направленная терапия POEMS-синдрома, заключающаяся в 2-10 курсах лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом.

Бортезомиб-[(1R)-3-метил-1-{[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинил-карбонил)амино]пропил}амино]бутилбороновая кислота, ингибитор активности протеасомы, используется при лечении множественной миеломы. Его выпускает, например, фирма Джонсон & Джонсон под фирменным наименованием «велкейд». Однако этот препарат, наряду с положительным эффектом, вызывает осложнения в виде развития токсической полинейропатии, что в таком случае как POEMS-синдром исключает его дальнейшее применение при множественной миеломе. Учитывая, что плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана не является злокачественной опухолью и, опасаясь развития фармакологической полинейропатии, использование препарата бортезомиб при этом заболевании не описано, особенно у больных с POEMS-синдромом. Нами неожиданно было обнаружено, что именно в этом случае лечение бортезамибом приводит к положительному

результату, который характеризуется достижением качественной ремиссии и увеличением выживаемости больных, страдающих болезнью Кастлемана в тяжелой форме.

Далее заявляемый способ поясняется примерами.

Пример 1.

Больная А. 1950 г.р., обратилась за медицинской помощью в связи с невозможностью самостоятельно передвигаться и обслуживать себя.

При проведении электро-нейромиографического (ЭНМГ) исследования, позволяющего точно диагностировать уровень полинейропатии, выявлена периферическая демиелинизирующая сенсорно-моторную полинейропатия, обнаружены снижение содержания инсулина в крови и увеличение селезенки, кожа больной пигментирована с развитием ангиом, выявлен отек соска зрительного нерва, то есть установлена клиническая картина POEMS-синдрома.

При проведении диагностического поиска причины болезни были обнаружены увеличенные лимфатические узлы, биопсия которых с последующим иммуногистохимическим исследованием подтвердила плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана с экспрессией эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) 95% клетками лимфатического узла. При исследовании трепанобиоптата костного мозга были выявлены все три ростка кроветворения на всех стадиях развития. Встречались участки гипоплазии. Плазматические клетки располагались поодиночке и скоплениями. При гистохимическом исследовании плазмоциты экспрессировали клетки CD138 общим объемом 5% с экспрессией VEGF 5% клеток.

К моменту начала терапии больная была полностью обездвижена и утратила способность к гигиеническому самообслуживанию. При проведении ЭНМГ выявлены признаки выраженного поражения периферических нервов нижних и верхних конечностей с вовлечением в процесс моторных и сенсорных волокон аксонально-демиелинизирующего характера с поражением периферических нервов на всем протяжении диффузно.

Учитывая, быстрое развитие нервно-мышечного паралича, было начато лечение по заявляемой схеме терапии, то есть больной вводили внутривенно бортезомиб в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й день). Дополнительно к бортезомибу вводили внутривенно циклофосфан в количестве 300 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни цикла, и больная принимала внутрь дексаметазон в количестве 20 мг в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. Всего проведено 7 циклов.

В процессе терапии больная отмечала появление незначительной болевой симптоматики и парестезий в конечностях, что расценивалось как токсическая полинейропатия от бортезомиба, но лечение не прерывалось и дополнительно назначали витамины В1, В6, альфа-липоевую кислоту, габапентин.

Уже в процессе курсового лечения, после третьего курса, больная отметила активизацию движения, начала пользоваться инвалидной коляской. Отмечено посветление кожи и исчезновение ангиом на коже.

После завершения седьмого цикла лечения была повторно сделана ЭНМГ, на которой выявлено улучшение нейромышечного проведения дистальных нервов. Учитывая хороший клинический эффект, в течение года больная получила 3 поддерживающих курса терапии. Токсическая нейропатия купирована. В настоящий момент, в 2017 г., больная начала ходить по квартире. Появилось самообслуживание. Начала выходить на улицу по лестнице в 7 ступенек.

Пример 2.

Больной Г. 1967 г.р. заболел в 2010 году, когда появились слабость в руках и ногах и боли в конечностях. При обследовании выявлена деструкция 6 ребра слева и плевральный выпот. Произведена резекция участка ребра, где обнаружены плазматические клетки. Установлен диагноз плазмоцитома ребра. Наблюдался в течение трех лет, лечения не получал. Ухудшение с лета 2014 г., когда начала быстро прогрессировать слабость в ногах. При компьютерной томографии органов грудной клетки выявлены множественные увеличенные лимфатические узлы средостения и множественные остеосклеротические участки позвоночника, ребер, лопатки. Произведена биопсия лимфатического узла, после иммуногистохимического исследования диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана.

Электронейромиография (ЭНМГ) от 10 февраля 2015 г. показала грубое аксональное поражение моторных волокон с преобладанием поражения на нижних конечностях, проводимость по сенсорным волокнам нижних конечностей сохранена, но получен низкоамплитудный ответ. В верхних конечностях выявлена грубая аксонопатия с явлениями демиелинизации с поражением сенсорных и моторных волокон. От сенсорных волокон нервов правой руки получен низкоамплитудный трудно дифференцируемый ответ.

При иммунохимическом исследовании крови в НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р. Горбачевой от февраля 2015 г. выявлена моноклональная секреция иммуноглобулина Gλ с содержанием 12,18 г/л.

Также установлены нарушения гормонального фона: снижение мужского полового гормона тестостерона до 0,97 нг/мл (при норме 2,8-8,0) и увеличение женского гормона пролактина до 27,24 нг/мл (норма 2,7-17,0).

По результатам трепанобиопсии подвздошной кости и миелограммы данных за множественную миелому не получено.

Данные обследования показали наличие POEMS-синдрома и наличие плазмоклеточного варианта болезни Кастлемана, эндокринопатии, плеврального выпота и остеосклеротических очагов, что являлось дополнительными признаками POEMS-синдрома.

Было проведено 8 курсов лечения заявляемым способом.

В результате проведенного лечения повысилась двигательная активность, больной начал самостоятельно садиться, пользоваться посудой. Улучшилась мелкая моторика кистей. Исчезла лимфоаденопатия. Повторная ЭНМГ показала некоторое улучшение проведения по сенсорным волокнам.

Менее выраженный эффект по сравнению с больной Б. (пример 1) обусловлен более поздним началом применения бортезомиба.

Представленные примеры показывают, что назначение бортезомиба при плазмоклеточном варианте болезни Кастлемана, осложнившейся развитием POEMS-синдрома, следует проводить сразу же после постановки диагноза, что позволяет достигнуть более положительного результата. В обоих случаях бортезомиб не оказал никакого нейротоксического эффекту при изначальном поражении нервных волокон, т.к. положительный эффект в виде подавления плазмоклеточной пролиферации и продукции λ-цепи препятствовал дальнейшему прогрессированию демиединизации и нервные волокна постепенно восстанавливались, что подтверждено ЭНМГ.

Пример 3 (контрольный).

Больной А. 1967 г.р. в 2003 г. обратился с жалобами на снижение зрения. При обследовании выявлен отек соска зрительного нерва, причина которого не была установлена. Спустя 3 года у больного стали появляться слабость в ногах, нарушения походки, появились массивные отеки на ногах, обнаружена жидкость в полости перикарда и увеличенные лимфатические узлы. При гистологическом исследовании лимфатического узла диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана, многоцентровая форма. При трепанобиопсии подвздошной кости обнаружена инфильтрация костного мозга плазматическими клетками, располагавшимися группами. Разрушения костей не было.

Больной в течение трех лет получал курсами терапию по схеме CHOP (циклофосфан, гидроксирубицин, винкристин, преднизолон). Существенного улучшения не наблюдалось. Уменьшились отеки, но нарастала слабость в ногах, больной потерял способность к передвижению, затем появились сильные боли в ногах, требовавшие применения наркотиков, и больной скончался в 2011 г.

Таким образом, раннее назначение бортезомиба в качестве препарата первой линии способствует редукции POEMS-синдрома у больных плазмоклеточным вариантом многоцентровой болезни Кастлемана за счет подавления плазмоклеточной пролиферации, превосходящей побочный нейротропный эффект бортезомиба. Состояние больного улучшается, удается получить длительную ремиссию заболевания, повысить качество и длительность жизни пациентов.

Формула изобретения

Способ направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме, заключающийся в 2-10 курсах лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом.