Отчет о седьмой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы иммуногенетики в трансплантации органов, тканей и гемопоэтических стволовых клеток», 17-18 июня 2021 г.

                Седьмая Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная актуальным вопросам иммуногенетики как в трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток, включая регистры потенциальных доноров, так и органной трансплантации, а также связи генов HLA с заболеваниями и современным методам лечения рада гематологических болезней, состоялась 17-18 июня в г. Санкт-Петербурге. Кроме ученых из России, в ней приняли участие специалисты из Армении, Белоруссии, Донецкой народной республики, Киргизстана, Германии и Чехии. 

Конференция проходила в «смешанном формате» — часть участников, в том числе и докладчиков, очно присутствовали на конференции, а часть – on line (всего зарегистрировалось 302 человека, в очном формате приняло участие 69 человек).  

В программу конференции были включены 34 доклада, посвященных наиболее важным вопросам, касающимся проблемы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК): различным видам трансплантации, стратегии поиска оптимального донора, развитию регистров доноров ГСК и современным методам изучения HLA-системы.

Несколько сообщений было посвящено связи генов HLA с заболеваниями: прежде всего, с инфекцией, вызванной COVID-19. В докладе, открывшем конференцию, Л.Н. Бубнова отметила, что пандемия COVID-19 привела к уникальной ситуации, когда ученые различных специальностей сосредоточили свое внимание как на изучении самого вируса и путей его проникновения в организм человека, так и на изучении иммунных механизмов, влияющих на развитие этой инфекции, и генетических факторов, которые влияют на восприимчивость или защиту от тяжелых проявлений заболевания. Одним из важнейших генетических факторов в ответе на инфекцию является главный комплекс гистосовместимости человека – система HLA (Human Leukocyte Antigens). Ключевая роль, которую молекулы HLA играют в иммунном ответе, презентируя пептиды патогенов, и огромная молекулярная вариабельность аллелей HLA в человеческих популяциях, явились факторами, вызвавшими пристальное внимание, и стали основанием для проведения многочисленных исследований, направленных на изучение роли HLA-генотипов в индивидуальных особенностях ответа на новую инфекцию, вызванную β-коронавирусом SARS-CoV-2. В работе, выполненной сотрудниками ФГБУ Российского НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России совместно с Первым Санкт-Петербургским государственным медицинским университетом им. акад. И.П. Павлова, Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по г. Санкт-Петербургу, Центра гигиены и эпидемиологии в городе Санкт-Петербург и Санкт-Петербургским НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург, показано, что наличие групп HLA-аллелей А*02 и А*26 в генотипе снижает вероятность заболевания, в то время как  присутствие HLA-А*29 может служить фактором, предрасполагающим к развитию заболевания среди жителей Северо-запада России. Сравнение частот трехлокусных гаплотипов также подтвердило значимость наличия в генотипе HLA-аллелей группы А*02: так, среди лиц, перенесших COVID-19, обнаружено меньше гаплотипов с такими аллелями.

Т.А. Суслова, Челябинск, представила данные о том, что потенциальными факторами риска развития COVID-19 у русских Челябинской области могут быть гены HLA-С*03, антиген А системы АВО и Е системы Rh-НR, а в качестве протективных можно отметить HLA DRB1*14 и группу крови О (Ι) системы АВО. 

Об ассоциации генов HLA DRB1*15:01 с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сообщила И.Е. Павлова, Санкт-Петербург: при обследовании 77 пациентов с указанной орфанной патологией, проживающих на европейской части России, установлено, что частота этого генетического маркера значимо повышена как в группе этих больных, так и у больных АА/ПНГ и МДС/ПНГ. 

 Связь с репродуктивными нарушениями была представлена А.Н. Киселевой (Киров): при обследовании 24 супружеских пар с привычным невынашиванием беременности и 50 пар — с нормальной фертильностью (группа сравнения), показано, что наличие у женщин HLA-генов DRB1*08, DQA1*04:01, DQB1*04:01/04:02 ассоциировано с нормальным гестационным процессом, а присутствие у мужчин гена DQB1*03:02 предрасполагает к привычному невынашиванию беременности в супружеской паре.

Ряд докладов был посвящен исследованиям в области популяционной генетики разных регионов Российской федерации: новым закономерностям, выявленным с помощью секвенирования нового поколения (Е.Г. Хамаганова, Москва, Е.И Шагимарданова и соавторы, Казань) и новым аллелям, обнаруженным с помощью этого метода среди представителей различных народностей (М.А. Логинова, Киров). В регистре доноров костного мозга имени Васи Перевощикова Е.И. Шагимардановой с соавторами было обнаружено 18 редких и 15 очень редких аллелей HLA. М.А. Логинова представила данные о том, что в последние несколько лет увеличение количества известных аллелей HLA-локусов носит лавинообразный характер, и это связано не только с увеличением числа изученных мировых популяций, но и с развитием методов HLA-типирования, позволяющих выявлять единичные нуклеотидные замены в различных структурных элементах HLA-генов. В результате проведенного исследования 956 образцов геномной ДНК, полученных от бурят, рекрутированных на территории Иркутской области, в образце № 54107 выявлены сразу два аллеля по локусам HLA-DRB1 и -DQB1, ранее не зарегистрированных международным Комитетом по номенклатуре факторов HLA-системы ВОЗ.

В докладе Е.Г. Хамагановой впервые представлены данные по распределению HLA-аллелей у русских, типированных на уровне аллельного разрешения по генам класса I (и высокого разрешения по генам класса II). Большое разнообразие HLA-аллелей в исследованной популяции связано в основном с присутствием редких аллелей, хотя большинство индивидов в популяции имеет распространенные аллели. HLA-генетические дистанции между включенными в исследование популяциями, типированными на уровне высокого разрешениями, а также расположение популяций на филогенетическом дереве, в основном совпадают с данными, полученными ранее для популяций, типированных на уровне низкого разрешения. Российские популяции иного этнического происхождения отстоят от русских по аллелям HLA-генов дальше, чем популяция поляков. Наблюдаемое генетическое разнообразие российских популяций разного этнического происхождения говорит о необходимости привлекать в российские регистры доноров различной этнической принадлежности из различных регионов России.

Результаты изучения антигенного разнообразия главного комплекса гистосовместимости среди родственных доноров и доноров реестра Белоруссии представили коллеги из Минска (Е.В. Глаз, И.А. Искров, А.Л. Усс). В ходе сравнительного анализа различия в фенотипах пациентов и доноров ГСК Центрального реестра выявлены в частоте встречаемости следующих антигенов: А33, А68, В15, В40, а среди сиблингов и доноров ГСК в частоте А26, А68, В14, В15, В40. Наличие данных фенотипических различий подтверждает обоснованность включение сиблингов в базу Центрального реестра с целью увеличения антигенного разнообразия доноров.  Группа авторов (Д.Ю. Ключников и др.) представила сравнительное изучение профилей аллелей HLA-A, B, DRB1 у татар, проживающих в Самарской, Челябинской, Кировской областей, республик Татарстан и Башкортостан: выявлены достоверные отличия в частотах встречаемости ряда аллельных групп.

Большое внимание было уделено новым методам лечения онкогематологических заболеваний и различным видам трансплантации ГСК, применяемых у этих категорий больных (С.С. Бессмельцев, Санкт-Петербург, Е. В. Морозова, Санкт-Петербург, И.В. Блау, Берлин, Германия). 

Профессор С.С. Бессмельцев представил 2 доклада, которые были посвящены роли аутологичной (АутоТГСК) и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных с впервые выявленной множественной миеломой и при рецидивах/рефрактерных формах этого заболевания. В своем заключении по первому докладу он отметил, что основная эффективная опция индукции у пациентов с ММ, являющихся кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, является схема RVd/VRd – леналидомид/бортезомиб/дексаметазон. Преимущества АутоТГСК выявлены в сравнение с группами пациентами, получающими только новые лекарственные препараты, в том числе среди пациентов высокого риска. Вопрос об эффективности двойной ТГСК в сравнении с одиночной подвергается сомнениям, однако ее эффективность убедительная среди больных высокого риска. Идет дискуссия и о необходимости и консолидирующей терапии после АутоТГСК. Однако установлено, что ее проведение увеличивает частоту МОБ- больных, что пролонгирует показатели выживаемости. Стандартом поддерживающей терапии у пациентов ММ после ТГСК является леналидомид. Роль АллоТГСК не определена. Во втором докладе С.С. Бессмельцев отметил, что АутоТГСК в качестве второй линии является рекомендуемым подходом для пациентов молодого возраста, которые рецидивируют после первичной терапии, включающей АутоТГСК, и имеют продолжительность ремиссии (от первой трансплантации до рецидива) 36 месяцев. В настоящее время для терапии рецидивов/рефрактерных форм множественной миеломы зарегистрировано несколько моноклональных антител – даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб. Докладчки обратил внимание на результаты первого рандомизированного исследования фазы III, изучавшем комбинацию моноклонального антитела изатуксимаб с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивами/рефрактерными формами ММ. Установлено значимое улучшение выживаемости без прогрессирования во всех выделенных подгруппах.В настоящее время изатуксимаб +помалидомид+дексаметазон представляет собой новую терапевтическую опцию для пациентов с рецидивами/рефрактерными формами множественной миеломы.

В докладе И. Блау из клиники Шарите в Берлине было представлено современное состояние проблемы трансплантации ГСК – как в мире, так и в Германии: постоянное увеличение числа выполненных ауто- и гаплоидентичных трансплантаций, а также аллогенных неродственных трансплантаций при онкогематологических заболеваниях. Наиболее значимо увеличивается в последние годы число трансплантаций при хроническом миелолейеозе. Отмечается рост числа трансплантаций, выполненных пациентам пожилого возраста – старше 60 и 70 лет. Продолжается использование в терапии гемобластозов Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-клеток).

О. Блау (Берлин, Германия) рассказала о применении генетической диагностики в трансплантации стволовых клеток, особой важности новых методов изучения посттрансплантационного химеризма. Этой же теме — важности и методам исследования химеризма после трансплантации ГСК был был посвящен Ряд сообщений: Г.А.Морозовой и соавт., Москва, А. П. Ясинской и соавт., С-Пб. 

Весьма информативные сообщения были посвящены значению иммуногенетических факторов для трансплантации органов: профессор Э. Славчев из Праги рассказал о принципах типирования и распределения трансплантатов почки в Чехии, которая по активности этого вида терапии и длительности выживания и хорошего функционирования пересаженной почки занимает одно из первых мест в Европе. Слаженная работа центров взятия органов и центров трансплантации является основой успеха. 

Профессор Денисов Виктор Константинович, руководитель Донецкого центра трансплантации почки (Донецкая народная республика), представил результаты семилетнего опыта трансплантационной деятельности в кризисных условиях: несмотря на все трудности, продолжается активная и успешная деятельность по трансплантации почки у разных категорий больных.

О своем опыте в области трансплантации почки рассказали Л.А. Грачева, Москва, и Т.А. Суслова, Челябинск.

Ю.В. Сазонова из Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, в докладе о трансплантации сердца у пациентов с сенсибилизацией к HLA-антигенам показала, что частота встречаемости сенсибилизации к HLA антигенам перед ТС была высокой и составила 18%. Проведение протокола десенсибилизирующей терапии до трансплантации позволило избежать положительной cross-match реакции при подборе донор-реципиент, снизить риск развития криза гуморального отторжения с дисфункцией сердечного трансплантата в течение первого года после операции и повысить выживаемость высокосенсибилизированных реципиентов.

Л.Л. Головкина из Москвы представила сообщение о клиническом значении полиморфизма генов системы АВО и Резус: показана значительная выраженность полиморфизма генов системы АВО среди россиян. В практической работе у пациентов с проблемами в определении группы крови системы АВО заподозрить присутствие антигена А с ослабленной экспрессией можно в серологических методах при появлении мелкой или смешанной агглютинации с цоликлонами или при расслоении эритроцитов в геле, что является поводом для генетического типирования. Полиморфизм генов RHD и RHCE среди россиян также значительно выражен. Варианты слабых и парциальных вариантов антигенов RhD и RhC могут быть установлены только при молекулярно-генетическом исследовании. Современные молекулярные методы позволяют идентифицировать редкие аллели генов и генотипы.

И.В. Высочин (Москва) доложил об опыте производства и клинического применения криоконсервированных тромбоцитов. Показана высокая клиническая эффективность КТК во всех ЛПУ. Выраженный клинический эффект обусловлен высоким качеством КТК, а высокие значения СПТ через 24 часа после окончания трансфузии позволяют судить о продолжении циркуляции донорских тромбоцитов в крови больных в течение суток.

В целом конференция прошла успешно, в заключительной дискуссии участники отметили высокий научный уровень и хорошую организацию, в том числе технического обеспечения, проведенной конференции. В ходе дискуссий многими специалистами была отмечена необходимость создания единого регистра типированных доноров ГСК под руководством ФМБА России, поскольку наиболее надежными потенциальными донорами являются доноры крови, а организация единой донорской базы и увеличение численности доноров по-прежнему являются актуальной задачей.

 Конференция аккредитована в системе Непрерывного медицинского образования. Участники конференции получили сертификат НМО установленного образца с указанием индивидуального кода подтверждения.